飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義

飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防：阻止癌癥起始和發(fā)展中核因子相關(guān)因子-2信號，表觀遺傳學(xué)，以及細(xì)胞死亡機(jī)制姓名：郭林峰學(xué)號：2120707717專業(yè)：藥品化學(xué)飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第1頁論文目錄1.序言2.阻止癌癥發(fā)生：飲食植物化學(xué)介導(dǎo)氧化應(yīng)激和防御系統(tǒng)3.阻止癌癥發(fā)展：飲食植物化學(xué)物質(zhì)激活信號通路4.飲食植物化學(xué)物質(zhì)和核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)藥品基因組學(xué)5.核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)敲除模型6.晚期腫瘤細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)基因突變7.癌癥中表觀遺傳改變8.癌癥干細(xì)胞9.結(jié)論與展望飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第2頁論文背景植物化學(xué)物質(zhì)：植物中除了含有維生素和礦物質(zhì)，還含有一些植物性化學(xué)物（phytochemicals），對人體健康含有主要作用。當(dāng)前已知植物化學(xué)物主要有：膳食纖維、植物多糖、植物甾醇、酚類化合物、萜類化合物及有機(jī)硫化合物等。大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實(shí)，在蔬菜和水果中含有一些生物活性物質(zhì)，它們具保護(hù)人類預(yù)防諸如心血管疾病和癌癥等慢性病作用，所以又重新引發(fā)了營養(yǎng)科學(xué)工作者對植物化學(xué)物興趣。植物化學(xué)物質(zhì)癌癥化學(xué)預(yù)防機(jī)制已成為關(guān)注熱點(diǎn)。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第3頁論文內(nèi)容1.序言（Introduction）伴伴隨細(xì)胞、分子基因組學(xué)發(fā)展以及體內(nèi)轉(zhuǎn)基因和基因敲除動(dòng)物模型出現(xiàn)，近年來涌現(xiàn)出大量相關(guān)植物化學(xué)物質(zhì)在試驗(yàn)動(dòng)物模型體內(nèi)及體外生物活性研究，這些植物化學(xué)物質(zhì)在進(jìn)入細(xì)胞后，含有直接去除自由基作用，也能夠產(chǎn)生“化學(xué)電壓力信號”，觸發(fā)相關(guān)細(xì)胞蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號。其中包含活化核因子相關(guān)因子2（Nrf2），Keleh樣ECH聯(lián)合蛋白1等。進(jìn)而激活誘導(dǎo)細(xì)胞防御機(jī)制，包含II相階段解毒酶，III相轉(zhuǎn)運(yùn)，抗氧化應(yīng)激蛋白，和其它應(yīng)激-防御分子，從而保護(hù)正常細(xì)胞不被活性氧（ROS）和活性氮（RNS）和反應(yīng)活性代謝物損傷。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第4頁2.阻止癌癥發(fā)生：飲食植物化學(xué)介導(dǎo)氧化應(yīng)激和防御系統(tǒng)

2.1氧化應(yīng)激與癌癥

氧化應(yīng)激指是細(xì)胞呼吸在利用氧產(chǎn)生ATP時(shí),氧衍生自由基或活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)產(chǎn)生及其作用超出了對其去除能力,這種因氧化還原失衡對組織、細(xì)胞造成損害稱為氧化應(yīng)激。活性氧和活性氮產(chǎn)生是人體維持平衡主要代謝過程，癌癥發(fā)病機(jī)制與反應(yīng)性氧分子及自由基存在相關(guān)，當(dāng)這種平衡被破壞是，ROS可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),影響細(xì)胞膜通透性和流動(dòng)性,深入引發(fā)蛋白變性和DNA損傷等。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第5頁正常細(xì)胞發(fā)展到惡性腫瘤細(xì)胞整過過程飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第6頁2.2核因子相關(guān)因子2，Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1，II相解毒酶和抗氧化酶越來越多研究表明,核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)-relatedfactor2作為機(jī)體主要防御轉(zhuǎn)錄因子,在氧化應(yīng)激等刺激下可與Keleh樣ECH聯(lián)合蛋白1(Kelch-likeECHassociatedprotein1，Keap1)解離進(jìn)入胞核,開啟II相解毒酶及抗氧化酶基因表示,抵抗氧化應(yīng)激、有毒物質(zhì)等侵害,增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒和抗氧化能力,進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)肝臟正常結(jié)構(gòu)和功效作用。核因子相關(guān)因子(NF-E2)-relatedfactor2作為新近發(fā)覺轉(zhuǎn)錄因子,幾乎存在于各種細(xì)胞中,研究表明，該因子經(jīng)過調(diào)整肝內(nèi)細(xì)胞抗氧化酶和II相解毒酶,如NADPH醌氧化還原酶l等表示來發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、減輕肝臟炎癥、抗肝細(xì)胞凋亡等作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第7頁2.3

絲裂原活化蛋白激酶信號級聯(lián)絲裂素活化蛋白激酶(MAPKs)作為各種胞外信號轉(zhuǎn)換經(jīng)過串行磷酸化級聯(lián)和激活轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)換成各種細(xì)胞外信號到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。MAPKs參加了細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞凋亡調(diào)控。2.4--2.5核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)活性及調(diào)整，植物化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)調(diào)整核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)活性

核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)調(diào)整機(jī)制——正常情況下，NF-E2半衰期較短,在胞漿中會(huì)因泛素化而被降解。其中Keap1介導(dǎo)了NF-E2在胞漿及胞核間循環(huán)及泛素化降解,它是維持NF-E2在胞漿內(nèi)低濃度及低轉(zhuǎn)錄活性主要調(diào)整因子Keap1位于胞漿中,是一個(gè)富含半胱氨酸胞漿蛋白,生理狀態(tài)下，Keap1經(jīng)過與NF-E2Neh2結(jié)構(gòu)域相偶連,形成Cul3-Rbx-Keap1復(fù)合體,并將NF-E2帶往蛋白酶體進(jìn)行特異性泛素化降解,使得N成受到抑制,處于低轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第8頁飲食植物化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)三條激酶通路以及通路中可能產(chǎn)生影響（細(xì)胞增殖、分化、凋亡）飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第9頁2.6糖原合酶激酶-3信號級聯(lián)和核因子相關(guān)因子2活性調(diào)整

糖原合成酶激酶3（GSK-3）調(diào)整激酶蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終調(diào)整各種細(xì)胞生化過程，包含細(xì)胞增殖，分化，凋亡，以及炎癥和腫瘤。2.7轉(zhuǎn)錄-3信號級聯(lián)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和化學(xué)預(yù)防

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活-3（STAT3）是STAT家族中一員，另外還有STAT1、STAT2、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6。STAT3是EGFR、IL6/JAK、Src等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號通道匯聚焦點(diǎn)，在各種腫瘤細(xì)胞中均發(fā)覺有連續(xù)性過分激活。STAT3過分激活后誘導(dǎo)上述與細(xì)胞增殖、分化、凋亡親密相關(guān)關(guān)鍵基因異常高表示，經(jīng)過各種路徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化、妨礙細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出致癌作用。飲食植物化學(xué)物質(zhì)如厚樸，姜黃素，白藜蘆醇都能夠抑制STAT3過分激活，從而預(yù)防癌癥。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第10頁3.阻止癌癥發(fā)展：飲食植物化學(xué)物質(zhì)激活信號通路3.1—3.2細(xì)胞凋亡兩種路徑和c-JUN氨基末端蛋白激酶調(diào)控在開始階段又可分為兩個(gè)路徑:外始式和內(nèi)始式。

外始式路徑:外始式路徑是經(jīng)過TNF受體家族(如CD95)受體與配體結(jié)合開始。這些配體有癌癥壞死因子（TNF）,和其它細(xì)胞因子,后者能夠由如T淋巴細(xì)胞分泌。在FADD(Fas偶聯(lián)死亡區(qū)域蛋白Fas-associateddeathdomainprotein)幫助下，受體不停在細(xì)胞質(zhì)中搜集Procaspase8。后者經(jīng)過高密度自催化激活本身。

內(nèi)始式路徑:內(nèi)始式路徑始于腫瘤抑制基因如p53,一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,它會(huì)受DNA損傷激發(fā)。P53能刺激Bcl-2家族中于細(xì)胞凋亡前起作用組員(如Bax,Bad)表示。這將造成線粒體內(nèi)外膜間物質(zhì)釋放，如細(xì)胞色素C和Smac/DIABLO，它們都是作用于細(xì)胞凋亡前物質(zhì)。細(xì)胞色素C和胞質(zhì)中Apaf-1以及Procaspase9共同組成所謂凋亡體，其實(shí)就是Caspase9活化形式。它和Caspase8一樣引發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)。大量研究表明：一些植物化學(xué)物質(zhì)如茶素3沒食子酸(EGCG)、苯乙基異硫氰酸酯(PEITC)、姜黃素、蘿卜硫素（SFN）等含有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用、抗癌作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第11頁4.飲食植物化學(xué)物質(zhì)和核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)抗氧化作用

機(jī)體有兩類抗氧化防御體系，包含酶類反應(yīng)系統(tǒng)和非酶類系統(tǒng)，酶類反應(yīng)系統(tǒng)包含SOD、GSH-Px、CAT和轉(zhuǎn)化活性物質(zhì)Ⅱ相酶；非酶類系統(tǒng)主要為小分子物質(zhì)，如巰基化合物、VC及VE等小分子物質(zhì)。酶類反應(yīng)系統(tǒng)可發(fā)揮慢速、長期有效抗氧化和解毒作用，非酶類系統(tǒng)則可起到短效而快速抗氧化和解毒作用，二者聯(lián)合作用可有效去除氧自由基、穩(wěn)定細(xì)胞環(huán)境和預(yù)防組織器官受到氧化損害。食品中親電物質(zhì)則是高效低毒Nrf2誘導(dǎo)劑，如異硫氰酸酯(鹽)尤其是主要化合物萊菔硫烷、姜黃素、依布硒(Ebselen)、二烯丙基硫化物、酚類化合物、類胡蘿卜素、奧替普拉(oltipraz)。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第12頁

Nrf2被激活與Keap1解離進(jìn)入胞

質(zhì)，

Nrf2與Maf蛋白形成異二聚體(heterodimer)，然后該異二聚體主要與抗氧化反應(yīng)元件

(antioxidantresponse

element，ARE)或類似親電子反應(yīng)元件electrophileesponseelement，EpRE)結(jié)合，誘導(dǎo)編碼抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶表示，在細(xì)胞防御保護(hù)中發(fā)揮主要作用飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第13頁飲食植物化學(xué)物質(zhì)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2)藥品基因組學(xué).飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第14頁5.核因子相關(guān)因子2敲除模型基因敲除是將細(xì)胞基因組中某基因去除或使基因失去活性技術(shù)。廣義基因敲除包含某個(gè)或一些基因完全敲除、部分敲除、基因調(diào)控序列敲除以及成段基因組序列敲除。在氧化應(yīng)激源作用下，Nrf-2與Keap1解偶聯(lián)后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，經(jīng)過與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidantresponseelements,ARE)結(jié)合,調(diào)控抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶基因表示,其中包含NADPH醌氧化還原酶1、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase,GST),血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)等,進(jìn)而發(fā)揮諸如抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、抗炎癥、抗細(xì)胞凋亡等作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第15頁6.晚期腫瘤細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子突變

Nrf2作為結(jié)合在β-珠蛋白基因開啟子NF-E2重復(fù)序列因子被克隆出，屬于轉(zhuǎn)錄因子CNC家族，含有亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)。Nrf2活性由負(fù)性調(diào)整蛋白Kelch-likeECH-associatedprotein1(Keap1)準(zhǔn)確調(diào)控，Keap1與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合將Nrf2固定在細(xì)胞質(zhì)，深入經(jīng)過Keap1-Cul3路徑介導(dǎo)了Nrf2泛素化和蛋白酶降解。當(dāng)細(xì)胞暴露于氧化應(yīng)激或者化學(xué)預(yù)防劑時(shí)，Nrf2從Keap1中解離，易位進(jìn)入細(xì)胞核，與Maf結(jié)合成異二聚體，最終激活了ARE介導(dǎo)下游基因表示。Nrf2激活能夠保護(hù)細(xì)胞免受外源性刺激，在預(yù)防腫瘤發(fā)生中發(fā)揮主要作用。然而，最近一系列研究發(fā)覺Nrf2在腫瘤中主要定位于細(xì)胞核，而且表示上調(diào)，在腫瘤發(fā)生及耐藥中發(fā)揮作用。深入研究發(fā)覺，腫瘤中Keap1常發(fā)生突變，造成Keap1失活或低表示，失去對Nrf2負(fù)性調(diào)整，從而造成了Nrf2核定位、表示上調(diào)及下游基因轉(zhuǎn)錄激活。KWEON等報(bào)道Nrf2依賴HO-1高表示是肺癌A549細(xì)胞對表沒食子兒茶素沒食子酸酯治療耐受主要原因，KIM等也證實(shí)HO-1在MAPK-Nrf2信號路徑調(diào)整下降低肺癌A549細(xì)胞對順鉑敏感性。所以，Nrf2-HO-1路徑可作為腫瘤治療新靶點(diǎn)。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第16頁7.癌癥中表觀遺傳學(xué)改變

表觀遺傳學(xué)改變(DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNAs如miRNAs)對表觀基因組基因表示調(diào)整，這種調(diào)整不依賴基因序列改變且可遺傳。表觀遺傳學(xué)原因如DNA甲基化、組蛋白修飾和iRNA是對環(huán)境刺激原因改變反應(yīng)，這些表觀遺傳學(xué)原因相互作用以調(diào)整基因表示，控制細(xì)胞表型，全部這些表觀遺傳學(xué)原因都是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所必需，有利于正常生理功效發(fā)揮。一些植物化學(xué)物質(zhì)如茶素3沒食子酸(EGCG)、苯乙基異硫氰酸酯(PEITC)、姜黃素、蘿卜硫素（SFN）可參加表觀遺傳改變。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第17頁7.1脫氧核糖核酸甲基化——DNA甲基化DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化S腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶反應(yīng)。CG二核苷酸是最主要甲基化位點(diǎn)，人類CpG以兩種形式存在，一是分散于DNA中，另一個(gè)是CpG結(jié)構(gòu)高度聚集CpG島。正常組織中分散于DNA中CpG70％一90％位點(diǎn)通常是甲基化，而位于基因開啟子區(qū)健康人基因組中CpG島處于非甲基化狀態(tài)，CpG島甲基化可直接造成相關(guān)基因緘默。DNA甲基化普通與基因緘默相關(guān)，而去甲基化與基因活化相關(guān)。甲基化能改變基因構(gòu)型，從而影響轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄，而影響該基因表示。CpG島異常甲基化比如P53高度甲基化與腫瘤發(fā)生可能相關(guān)，尤其是惡性腫瘤常有一個(gè)或多個(gè)腫瘤抑制基因CpG島甲基化。CpG島尤其P16基因高度甲基化造成腫瘤細(xì)胞增生失控在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起主要作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第18頁7.2組蛋白修飾

組蛋白是真核細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)蛋白，與DNA共同組成核小體，組蛋白共有5種，它們是H1、H2A、H2B、H3、H4，這些組蛋白帶有正電荷，能與帶負(fù)電荷DNA磷酸基相互作用形成較緊密結(jié)構(gòu)，其中H2、H3、H4是功效性組蛋白，H1只在核小體間起連接作用。組蛋白修飾包含組蛋白乙?；c去乙?；?、甲基化與去甲基化、組蛋白磷酸化及泛素化，這些修飾原因單一或共同作用來調(diào)整基因表示與功效發(fā)揮。組蛋白乙?；缸畛Ｒ娛荂BP／P300，而去乙酰化酶則有四類：第一類：HDACl、2、3、8；第二類：HDAC4、5、6、7、9、10；第三類：是緘默調(diào)整因子，包含Sirtl-7；第四類：HDAC1。組蛋白修飾主要發(fā)生在N端賴氨酸與精氨酸，組蛋白各種修飾組成了組蛋白對基因特異性表示調(diào)控，稱之為組蛋白密碼(Histonecode)，也組成了表觀遺傳學(xué)主要標(biāo)志。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第19頁多數(shù)組蛋白修飾都發(fā)生在賴氨酸、精氨酸上，包含乙?；谆?，磷酸化，泛素化等其中ac：乙?；?；me：甲基；ph：磷酸基團(tuán)H2A、H2B、H3、H4分別代表是不一樣組蛋白，H2、H3、H4是功效性組蛋白，H1只在核小體間起連接作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第20頁7.3微核糖核酸—miRNA

miRNA及其長短與siRNA相同，為22bp左右，多數(shù)miRNA含有高度保守性、基因表示時(shí)序性和組織特異性。miRNA發(fā)覺與研究提醒基因組非組蛋白編碼區(qū)含有主要生命活動(dòng)信息，細(xì)胞生長、發(fā)育、代謝、分化、增生、衰老、凋亡、感染及腫瘤發(fā)生均可能受miRNA調(diào)控。假如某一腫瘤特異性表示某一miRNA，就可用于腫瘤早期預(yù)測，也可特異性敲除某一miRNA或特異性導(dǎo)入某一miRNA用于腫瘤治療。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第21頁7.4飲食植物化學(xué)表觀遺傳修飾許多飲食植物化學(xué)物質(zhì)已被報(bào)道含有對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白修飾酶潛在調(diào)整作用，從而恢復(fù)許多腫瘤抑制基因表示。茶多酚：表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate，EGCG)在抗突變、抗腫瘤機(jī)制方面研究顯示：用不一樣濃度EGCG作用于人食管癌細(xì)胞KYSE510，其表觀寂靜基因p16、視黃酸受體(RAB)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)和人類錯(cuò)配修復(fù)基因1(hMLH1)都可使其DNA鏈上鳥嘌呤前胞嘧啶(CpG島)產(chǎn)生不一樣程度去甲基化，抑制DNMT活性，使這些基因在癌細(xì)胞中恢復(fù)表示。EGCG能夠顯著抑制癌細(xì)胞增殖。對人食管癌系KYSE510細(xì)胞IC50是20umol／L．而且在此濃度它能夠很好抑制DNMT活性，恢復(fù)表觀寂靜基因表示。然而，研究迄今為止提議去甲基化CpG能力可能會(huì)造成姜黃素對Nrf2和Neurog1基因表示這些隨即激活基因，并提出膳食植物化學(xué)物質(zhì)在人類前列腺癌細(xì)胞中含有潛在表觀遺傳修飾作用。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第22頁8.癌癥干細(xì)胞8.1—8.2癌癥干細(xì)胞理論以及癌癥干細(xì)胞中表觀遺傳癌癥干細(xì)胞（CancerStemCell，CSC），又稱癌干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞，是指含有干細(xì)胞(Stemcell)性質(zhì)癌細(xì)胞，也就是含有“自我復(fù)制”(self-renewal)以及“含有多細(xì)胞分化”(differentiation)等能力，通常這類細(xì)胞被認(rèn)為有發(fā)展成癌癥潛力，尤其是伴隨癌癥轉(zhuǎn)移出去后，產(chǎn)生新型癌癥起源。

腫瘤干細(xì)胞可能起源于正常干/祖細(xì)胞，也可能起源于重編程后分化細(xì)胞，表觀遺傳學(xué)在干細(xì)胞發(fā)育以及體細(xì)胞重編程中主要作用提醒其可能在腫瘤干細(xì)胞發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用。白血病中癌干細(xì)胞癌癥干細(xì)胞含有自我更新、高致瘤性、分化潛能、耐藥性特征。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第23頁在含有多向分化潛能干細(xì)胞中，決定細(xì)胞分化基因因開啟子區(qū)域高甲基化而緘默，伴隨干細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化，這些基因開啟子區(qū)域發(fā)生去甲基化，從而造成對應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子募集，基因開始表示；與此相反是，許多在干細(xì)胞早期發(fā)育階段表示印跡基因或分化潛能相關(guān)基因卻因?yàn)镈NA高甲基化等原因在成熟體細(xì)胞中向緘默轉(zhuǎn)歸。

Baba等從卵巢癌細(xì)胞中分選出以CD133分子作為標(biāo)志物卵巢癌干細(xì)胞，深入研究發(fā)覺，CD133基因轉(zhuǎn)錄受組蛋白修飾和開啟子甲基化控制。CD133-卵巢癌細(xì)胞用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶抑制劑處理后發(fā)覺細(xì)胞中有CD133蛋白表示，而且其P2開啟子DNA甲基化程度與CD133蛋白轉(zhuǎn)錄呈負(fù)相關(guān)性，CD133+細(xì)胞子代細(xì)胞中CD133-細(xì)胞亞群CD133基因P2開啟子甲基化增加，而CD133+細(xì)胞亞群，該開啟子極少甲基化或者未甲基化。飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第24頁圖中示意是干細(xì)胞正常分化成不一樣成熟細(xì)胞與突變形成腫瘤細(xì)胞兩個(gè)過程區(qū)分及原因飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第25頁9.結(jié)論與展望Throughoutthisreview,weintroducedthegreatpotentialofdietaryphytochemicals:1.Blockingtheinitiationofcarcinogenesisviatheinductionofdetoxifying/antioxidantenzymes;經(jīng)過對解毒或抗氧化酶誘導(dǎo)來阻斷細(xì)胞癌變2.Inhibitingtheprogressionofcarcinogenesisviatheactivationoftheapoptoticpathwayandcellcyclearrest;經(jīng)過激活細(xì)胞凋亡路徑以及細(xì)胞周期循環(huán)來抑制癌癥蔓延3.Therestorationofaberrantepigeneticalterationsasananti-cancermechanism;作為抗癌機(jī)制恢復(fù)異常表觀遺傳學(xué)改變4.Andtheremovaloftheself-renewalpotentialofCSCs.消除本身當(dāng)中潛在癌癥干細(xì)胞飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第26頁圖中示意是飲食植物化學(xué)物質(zhì)癌癥化學(xué)預(yù)防策略飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第27頁飲食植物化學(xué)與癌癥預(yù)防培訓(xùn)講義第28頁Cashewnuts(腰果)--漆樹酸--同時(shí)抑制NF-κB激活，下調(diào)p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因CruciferousVegetables（十字花科蔬菜）--芐基異硫氰酸酯(BITC)--經(jīng)過線粒體氧化還原敏感機(jī)制誘導(dǎo)凋亡,誘導(dǎo)GSTP1介導(dǎo)氧化還原機(jī)制、吲哚-3-甲醇(I3C)、苯乙基異硫氰酸(PEITC)酯、蘿卜硫素（SFN）Coffee（咖啡）--咖啡酸--抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶對DNA甲基化催化、綠原酸--誘導(dǎo)凋亡Curcumalonga（姜黃）--姜黃素Soy（黃豆）--金雀異黃素/染料木素--種甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑．能夠使KYSE510細(xì)胞抑癌基因p16、MGMT基因、RARl9等表觀寂靜基因恢復(fù)表示，而且伴隨作用時(shí)間延長和濃度升高，表觀寂靜基因表示量逐步增多。其在體外可誘導(dǎo)KYSEl50、前列腺癌LNCaP、PC3細(xì)胞凋亡。Greentea（綠茶）--茶素3沒食子酸(EGCG)Ginger（姜）--6-姜酚Tomato（番茄）--番茄紅素Citrus（柑橘）--槲皮素Grape（