先天性甲狀腺功能低下癥和新生兒疾病篩查

先天性甲狀腺功能低下癥和新生兒疾病篩查新生兒疾病篩查是兒童保健的重要組成部分，是優(yōu)生優(yōu)育提高人口素質(zhì)的重要措施之一，也是預防醫(yī)學一項重要措施[1]。國外發(fā)達國家開展新生兒疾病篩查的項目有數(shù)十種，而我國大部份地區(qū)開展的項目為先天性甲狀腺功能低下癥(CH)和苯丙酮尿癥(PKU)。本文就新生兒CH篩查及其新生兒疾病篩查在社會、經(jīng)濟方面的可行性作一綜述。1新生兒疾病篩查新生兒疾病篩查是指醫(yī)療保健機構(gòu)在新生兒群體中，用快速、簡便、敏感的檢驗方法，對危及兒童生長發(fā)育、導致兒童殘疾的一些先天性疾病、遺傳性疾病進行群體篩檢，從而使患兒在臨床癥狀尚未出現(xiàn)疾病表現(xiàn)，而其體內(nèi)生化、代謝或功能已有變化時就作出早期診斷，并結(jié)合有效治療，避免患兒重要臟器出現(xiàn)不可逆性的損害，保障兒童正常體格發(fā)育和智能發(fā)育。新生兒疾病篩查最早于1961年由美國的Guthrie教授用于對PKU的早期診斷上，通過采集新生兒腳后跟的一滴血于特殊濾紙上，制成干血濾紙血樣標本，開展大規(guī)模人群篩查，且通過飲食治療使數(shù)十名PKU患兒避免成為智障兒童。在此基礎上，其他疾病的新生兒疾病篩查項目不斷增加。1973年Dussault等用干血濾紙片放射免疫方法測定出生4?7d的新生兒末梢血甲狀腺素（T4）進行CH篩查。1975年Irie和Naruse在日本采用測定干血濾紙片促甲狀腺素（TSH）的方法進行CH篩查。這一進展，不僅增加了新的利用濾紙干血片標本的方法，而且首次將非遺傳性代謝病，即患病率較高的先天性內(nèi)分泌異常作為新生兒疾病篩查的重要對象。此病一旦獲得早期診斷，在相當簡便有效的甲狀腺素替代治療下，可使患兒避免侏儒和癡呆的發(fā)生。30多年來，許多新技術方法如酶聯(lián)免疫法、酶反應法、蛋白質(zhì)電泳法、熒光法、聚合酶鏈反應（PCR）等加入了新生兒疾病篩查，使可進行篩查的疾病越來越多。特別是近年來發(fā)展起來的串聯(lián)質(zhì)譜技術，能對一個標本進行幾十種遺傳代謝病篩查，實現(xiàn)了“一種實驗檢測多種疾病”的要求［2］。2CH概述2.1CH患病率CH是因先天性因素使甲狀腺激素合成障礙、分泌減少，導致患兒生長障礙，智力發(fā)育落后，是兒科最常見內(nèi)分泌疾病之一?；純涸诔錾鷷r往往缺乏疾病的特異表現(xiàn)，一般要到6月齡才逐步出現(xiàn)固有的臨床癥狀，并日趨嚴重。然而，一旦出現(xiàn)了疾病的臨床癥狀，即使治療，其智力低下也難以恢復。世界各國和地區(qū)對CH患病率報道不一，美國為1/3139，韓國為1/4413，菲律賓為1/4834，新西蘭為1/4680,新加坡為1/2500,我國香港地區(qū)為1/2834，我國臺灣地區(qū)為1/2850，丹麥為1/2200。美國Bradford［3］統(tǒng)計，在世界范圍內(nèi)，發(fā)展中國家平均患病率為1/3800。我國在1985—2001年，共進行了5524019名新生兒CH篩查，檢出CH患兒1836例，其患病率為1/3009［4］。近幾年來，CH的發(fā)生率在我國有逐步上升的趨勢，一方面是因為新生兒疾病篩查地域逐步擴大，從沿海地區(qū)擴展至內(nèi)陸缺碘地區(qū);另一方面，可能為方法學的改進，暫時性CH發(fā)現(xiàn)逐步增多。浙江省】5］報道為0.11%o,山東】6］為0.22%o,可能原因大多是母親自身有免疫性疾病、碘缺乏或碘暴露。2.2CH篩查CH患兒在臨床上出現(xiàn)較為分散的非特異性表現(xiàn)，常被誤診為新生兒病理性黃疸、先天性巨結(jié)腸、21三體綜合征等，臨床上早期診斷較為困難。而胎兒在母親妊娠后半期或生后2年內(nèi)，正值腦細胞發(fā)育階段，甲狀腺激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要意義。CH患兒治療時間越早，預后越佳，尤其在生后最初幾個月甲狀腺激素對正常腦發(fā)育至關重要，生后2年內(nèi)未開始治療的患者常常有不可逆的智力障礙。德國曾作過統(tǒng)計：患兒在生后3個月內(nèi)開始治療的，平均智商為89，3?6個月開始治療平均智商為70,而7個月以后開始治療的平均智商僅為54；瑞典在1969—1975年進行的7年回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)48%CH在3月齡以后才能獲診和得以治療［7］。CH患兒甲狀腺功能降低，實驗室指標大多表現(xiàn)為甲狀腺素(T4)下降，促甲狀腺激素(TSH)升高。自從利用測定濾紙干血片標本上T4或TSH進行篩查成功后，早期治療重要性和早期診斷困難之間的矛盾才得以解決。由于CH早期診斷早期治療的效果極佳，甲狀腺素的替代治療費用低廉，故世界上開展新生兒疾病篩查的國家和地區(qū)均將此病作為首選篩查項目。美國對1978—2002年篩查確診并治療的249名CH患兒回顧分析后［8］，認為新生兒CH篩查是新生兒疾病篩查最成功的典范，因為實驗室檢測簡單并足夠準確，治療又簡便有效和經(jīng)濟。2005年美國健康與人類服務部(HealthResourcesandServicesAdministration)公布新生兒疾病篩查指南［9］，也將CH作為29種首要篩查疾病之一。2.3CH治療評價未經(jīng)治療CH患兒，表現(xiàn)為智力低下和生長發(fā)育遲緩，俗稱“呆小病”。通過新生兒疾病篩查以及早期治療可以有效預防CH導致的智力遲緩和身材矮小，其遠期預后取決于疾病的發(fā)病時間、嚴重程度及治療的早晚。英國Hrytisiuk［10］統(tǒng)計分析了1321名經(jīng)篩查確診并治療的CH患兒,其智商或發(fā)育商可達90?115。而未經(jīng)新生兒篩查的CH患者，其智商平均僅為78±21［11］。但近年也有報道:12］，經(jīng)長期隨訪跟蹤CH患兒成人后，智商雖能達到102.4±13,但相對于他們的同胞，其運動和認知功能仍然較差。Derksen-Lubsan和Verlerk［13］對包括675例CH和570例對照組的7份研究進行了多元分析，結(jié)果顯示，與對照組比較，患者有低智商和運動技能差的傾向。經(jīng)匯集這些研究中的全部數(shù)據(jù)后得出平均智商低6.3的結(jié)論。日本對27名（男性9人，女性18人）篩查確診并規(guī)范治療的CH研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的最終身高與正常人群相等，均能達到預期高度。只要早期并堅持治療，即便是嚴重的CH，成年后也不影響最終的身高:14］。法國跟蹤66名CH，54名女性最終身高為（164.7±6.5）cm,12名男性最終身高為（178±6.4）cm［15］。魏梅［16］對53例門診發(fā)現(xiàn)的年齡為5月?12歲的CH患兒進行隨訪，發(fā)現(xiàn)年齡、骨齡、身高齡在CH患兒治療前呈明顯分離狀態(tài)，治療3年后可達到平衡狀態(tài)，但3歲后才開始治療的，最終身高達不到預期身高。未經(jīng)治療的CH患兒，往往出現(xiàn)青春期延緩或性早熟，而經(jīng)過篩查早期確診并治療的CH患兒則青春發(fā)育正常［17］。3對新生兒疾病篩查的認識新生兒疾病篩查工作是一個涉及管理人員、技術人員及服務接受者—孕產(chǎn)婦等多個環(huán)節(jié)的系統(tǒng)工程。篩查的程序包括采血、檢測、追訪、確診、治療等幾個環(huán)節(jié)。為了保證篩查目標的實現(xiàn)，每個環(huán)節(jié)需相互配合，須共同達成對此項婦幼保健技術服務的認識。3.1管理人員的認識新生兒疾病篩查在世界范圍內(nèi)推廣，成為了人類衛(wèi)生保健的內(nèi)容之一。美國、加拿大、歐洲各國和日本、澳大利亞等發(fā)達國家，已經(jīng)將新生兒疾病篩查列入國家衛(wèi)生法定內(nèi)容，作為一項常規(guī)的必須進行的醫(yī)學檢查。美國每年有400萬嬰兒接受新生兒疾病篩查，各州均有自己法定的篩查病種。陳剛等"］對我國各地衛(wèi)生行政管理部門等醫(yī)療機構(gòu)86位專家進行意向調(diào)查，83名均認為在我國普及新生兒疾病篩查有著很大的社會效益。但在一些發(fā)展中國家，如孟加拉國和印度尼西亞等國】19,20］，對普及新生兒疾病篩查持反對態(tài)度，認為疾病患病率低，開展篩查將花費太多的人力物力，難以保障最后的治療。HoffT［21］對美國50個州的管理人員調(diào)查后指出，應加大對患兒長期隨訪治療的質(zhì)量監(jiān)控，建立相關政策和標準，來保證患兒的健康成長。3.2技術人員的認識作為實施篩查技術第1環(huán)節(jié)的產(chǎn)科醫(yī)生，對家長進行宣教并實施采血，是篩查整個程序的基礎。他們對新生兒疾病篩查的認識關系到家長對此工作的認識和重視。中國產(chǎn)婦有74.3%是通過產(chǎn)科醫(yī)生才了解新生兒疾病篩查】22］；美國夏威夷對247名產(chǎn)科醫(yī)生調(diào)查顯示】23］,只有25%的人能夠準確回答新生兒疾病篩查相關問題。因此，產(chǎn)科醫(yī)生應該加強相關知識培訓。HargreavesK［24］也強調(diào)了對隨訪人員培訓的重要性。當家長聽到孩子篩查陽性結(jié)果時，必定產(chǎn)生焦慮和震驚，隨訪人員可在第一時間提供咨詢和幫助，在醫(yī)生和家長間建立有效的溝通。治療是新生兒疾病篩查程序的最后環(huán)節(jié)，兒科醫(yī)生對篩查的認識是達到篩查目標的保證。美國兒科學會在2006年對近600名兒科醫(yī)生進行信函調(diào)查，大多認為新生兒疾病篩查是有必要的，應該更加支持新生兒疾病篩查】25］。但對一些概率小的疾病是否要加入新生兒疾病篩查則持保留意見】26］。3.3家長的認識新生兒疾病篩查需得到廣大家長的認可和重視。特別是對于患兒，即便是早期治療，父母的教育態(tài)度仍將影響最終的智力發(fā)育。Quinlivan［27］對232產(chǎn)婦作調(diào)查，85%?86%均支持新生兒疾病篩查，認為其對預防和降低嚴重疾病有效。在中國，雖然目前社會整體對新生兒疾病篩查認知水平較低，但仍有87.6%和94.2%的孕產(chǎn)婦認為新生兒疾病篩查很有必要并同意給自己的孩子做篩查】22］。確診患兒的父母，往往對如何保障治療，孩子如何面對今后學習和工作上等困難表示擔憂。4新生兒疾病篩查的成本效益分析新生兒疾病篩查是在眾多人口中進行普查，規(guī)模大、費用高，往往在幾千名新生兒中才能發(fā)現(xiàn)1名患兒。因此，新生兒篩查在經(jīng)濟上的支出與診療效果的權衡是判斷篩查可行性的重要因素。國外資料均顯示，新生兒疾病篩查費用遠遠少于由于疾病引起的智力障礙所花費的治療費、護理費，顯示出良好的成本效益比［28,29］。開展新生兒疾病篩查，澳大利亞［30］每年可節(jié)約290萬元美金，丹麥［31］每年可節(jié)省19億丹麥元，是篩查費