肺癌靶向進(jìn)展

肺癌靶向進(jìn)展第1頁(yè)/共44頁(yè)2011年ASCO靶向治療進(jìn)展概覽一線(xiàn)治療：對(duì)EGFR突變患者，一線(xiàn)治療可選擇EGFR-TKI對(duì)未選擇非鱗癌患者，吉西他濱/順鉑/貝伐單抗優(yōu)于厄洛替尼/貝伐單抗維持治療：吉非替尼維持治療可改善PFS，但OS未獲益二線(xiàn)治療：索拉非尼聯(lián)合培美曲塞與單用培美曲塞相比，未能顯著延長(zhǎng)PFS?？颂婺崤c吉非替尼的療效相近厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞與單用培美曲相比，可顯著延長(zhǎng)PFS和OS新靶點(diǎn)探索：喜憂(yōu)參半第2頁(yè)/共44頁(yè)EURTRC研究研究設(shè)計(jì)：R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.主要終點(diǎn)：PFS(優(yōu)效性)計(jì)劃出現(xiàn)68個(gè)事件后進(jìn)行中期分析次要終點(diǎn)：ORR、OS、進(jìn)展部位、安全性、血清EGFR分析、生活質(zhì)量分層因素：突變類(lèi)型、ECOGPS(0vs.1vs.2)既往未接受化療IIIB/IV期NSCLCEGFR外顯子19缺失或21L858R突變ECOGPS0-2厄洛替尼150mg/d含鉑兩藥化療q3w×4RPDPD第3頁(yè)/共44頁(yè)EURTRC研究研究結(jié)果：PFS(ITT，2011.1.26)中期分析時(shí)，中位PFS：厄洛替尼9.4個(gè)月vs.化療5.2個(gè)月(HR=0.42;95%CI=0.27-0.64;P<0.0001)時(shí)間(月)PFS概率1.00.80.60.40.20036912151821242730339.75.2厄洛替尼(n=86)化療(n=87)HR=0.37(0.25-0.54)Log-rankp<0.0001R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第4頁(yè)/共44頁(yè)EURTRC研究研究結(jié)果：PFS的亞組分析厄洛替尼更好HR化療更好1.00.80.60.40.20.11.52.04.0全組<65歲≥65歲男性女性PS0PS1PS2正吸煙曾吸煙不吸煙外顯子19缺失L858R突變0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.76)0.28(0.16-0.51)0.37(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)173858847126579024193412011558HR(95%CI)nR.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第5頁(yè)/共44頁(yè)EURTRC研究研究結(jié)果：OS(中期分析，ITT)化療組中59例患者發(fā)生PFS事件，其中51例接受二線(xiàn)治療(接受EGFR-TKI治療的有49例)1.00.80.60.40.2003691215182127303339時(shí)間(月)OS概率厄洛替尼(n=77)化療(n=76)HR=0.80(0.47-1.37)Log-rankp=0.41703624R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第6頁(yè)/共44頁(yè)EURTRC研究研究結(jié)論：EURTAC是第一項(xiàng)比較EGFR-TKI與化療一線(xiàn)治療高加索裔EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的前瞻性研究研究證實(shí)厄洛替尼的PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%(HR=0.37)總生存數(shù)據(jù)尚不成熟，已知交叉入組的發(fā)生率高如預(yù)期，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件厄洛替尼的耐受性與以往研究一致厄洛替尼一線(xiàn)治療能為EGFR突變陽(yáng)性患者帶來(lái)明顯獲益第7頁(yè)/共44頁(yè)NEJ002研究研究設(shè)計(jì)：A.Inoue,etal.ASCO2011,Abstract#7519第8頁(yè)/共44頁(yè)第9頁(yè)/共44頁(yè)第10頁(yè)/共44頁(yè)OPTIMAL研究研究設(shè)計(jì)：C.Zhou,etal.ESMO2010,Abstract#LBA13厄洛替尼150mg/d健擇?

[1g/m2d1/8]卡鉑[AUC5d1]q3w×≤4入組患者(N=165)既往未治療IIIB/IV期NSCLCEGFRM+(19或21外顯子L858R突變)ECOGPS0-21：1第11頁(yè)/共44頁(yè)OPTIMAL研究研究結(jié)果：PFSC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第12頁(yè)/共44頁(yè)OPTIMAL研究研究結(jié)果：QoLC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第13頁(yè)/共44頁(yè)用于EGFR突變患者的臨床研究第14頁(yè)/共44頁(yè)從EGFR-TKI用于一線(xiàn)治療的臨床研究

中我們學(xué)到什么？對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，應(yīng)用EGFR-TKI可獲得更好的RR，PFS和QoL應(yīng)根據(jù)EGFR突變狀態(tài)來(lái)選擇使用，而不是患者的臨床特征RR(%)mPFS(m）mOS(m)TKIChemoTKIChemoTKIChemoIPASS,EGFRmut+71.247.39.56.321.621.9IPASS,EGFRmut-1.123.51.55.511.212.7第15頁(yè)/共44頁(yè)為何OS沒(méi)有差異？后續(xù)治療有明顯的交叉對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的患者，EGFR-TKI用于一線(xiàn)或二線(xiàn)均可獲益一線(xiàn)14m二線(xiàn)13mP=0.62一線(xiàn)28m二線(xiàn)27mP=0.67第16頁(yè)/共44頁(yè)Innovations研究研究設(shè)計(jì)：M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第17頁(yè)/共44頁(yè)Innovations研究研究結(jié)果：PFSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第18頁(yè)/共44頁(yè)Innovations研究研究結(jié)果：OSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第19頁(yè)/共44頁(yè)Innovations研究研究結(jié)論：對(duì)未選擇的非鱗癌患者，吉西他濱/順鉑/貝伐單抗的療效優(yōu)于厄洛替尼/貝伐單抗治療相關(guān)性死亡發(fā)生率分別為6%vs.5%該研究未能證明EGFR-TKI和抗VEGF藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第20頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究研究設(shè)計(jì)：L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PD=疾病進(jìn)展；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機(jī)

患者年齡≥18歲完成4周期一線(xiàn)含鉑化療后未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預(yù)期≥12周WHOPS0-2有可測(cè)量病灶I(lǐng)IIB/IV期疾病終點(diǎn)主要

無(wú)進(jìn)展生存期

(PFS)次要

客觀(guān)緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標(biāo)記物

EGFR

突變(組織)

EGFR

突變(血漿)中位隨訪(fǎng)16.8個(gè)月第21頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究研究結(jié)果：PFS(ITT)HR?(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個(gè)月

PFS,%

12-個(gè)月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)時(shí)間(周)L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第22頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究研究結(jié)果：OS(ITT)01640567296112總生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位OS,月6個(gè)月生存率,%

12個(gè)月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第23頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究EGFR突變狀態(tài)與PFS020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個(gè)月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個(gè)月EGFR突變陽(yáng)性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個(gè)月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個(gè)月EGFR突變陰性L(fǎng).Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第24頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究研究結(jié)論：INFORM研究是首個(gè)在亞裔晚期NSCLC患者中開(kāi)展的維持治療研究研究達(dá)到主要終點(diǎn)，證明吉非替尼維持治療晚期NSCLC患者較安慰劑顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)ORR及DCR結(jié)果與PFS結(jié)果一致EGFR突變陽(yáng)性腫瘤中PFS、ORR與DCR的獲益最大兩組總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異吉非替尼維持治療的耐受性良好L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第25頁(yè)/共44頁(yè)INFORM研究與SATURN亞裔數(shù)據(jù)比較INFORMSATURNGefitnibPlaceboErlotinibPlacebomPFS4.8m2.6m17.9w11.4wP<0.001P=0.0067mOS(m)18.716.920.815.2P=0.2608P=0.0931第26頁(yè)/共44頁(yè)NCCTGN0626研究研究設(shè)計(jì)：J.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第27頁(yè)/共44頁(yè)NCCTGN0626研究研究結(jié)果：培美曲塞聯(lián)合索拉非尼與單用培美曲塞相比，未能顯著延長(zhǎng)PFSJ.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第28頁(yè)/共44頁(yè)ICOGEN研究研究設(shè)計(jì)：Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第29頁(yè)/共44頁(yè)ICOGEN研究研究結(jié)果：?？颂婺崤c吉非替尼的療效相近Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第30頁(yè)/共44頁(yè)P(yáng)emetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究設(shè)計(jì)：J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第31頁(yè)/共44頁(yè)P(yáng)emetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)果：PFSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第32頁(yè)/共44頁(yè)P(yáng)emetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)果：OSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第33頁(yè)/共44頁(yè)P(yáng)emetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)論：與培美曲塞單藥相比，培美曲塞/厄洛替尼聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)PFS和OS，且耐受性較好該聯(lián)合治療的療效還需III期臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第34頁(yè)/共44頁(yè)Erlotinib±MetMAb用于2/3線(xiàn)NSCLC研究設(shè)計(jì)：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第35頁(yè)/共44頁(yè)Erlotinib±MetMAb用于2/3線(xiàn)NSCLC研究結(jié)果：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第36頁(yè)/共44頁(yè)CrizotinibinALK陽(yáng)性NSCLC研究設(shè)計(jì)：A.T.Shaw,etal.