藥物治療學(xué)細(xì)菌性疾病的合理用藥

藥物治療學(xué)細(xì)菌性疾病的合理用藥第1頁/共54頁第一部分

抗菌藥的臨床藥動學(xué)第2頁/共54頁3一、抗菌藥物的體內(nèi)過程任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，在體內(nèi)均有ADME過程，即抗菌藥物的體內(nèi)過程。A：absorption；D：distribution；M：metabolism；E：excretion。第3頁/共54頁4治療感染時應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選用。（輕、中度感染和重度感染時宜采取不同的給藥途徑）藥物游離狀態(tài)（具抗菌活性）結(jié)合狀態(tài)（無抗菌活性）體內(nèi)1、吸收第4頁/共54頁5血液豐富組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高；血供較差部位（腦、骨、前列腺）濃度較低；骨組織中以克林霉素、林可霉素和氟喹諾酮的濃度較高；前列腺中以堿性脂溶性藥較易進(jìn)入：大環(huán)內(nèi)酯、磺胺、喹諾酮、四環(huán)素類；2、分布第5頁/共54頁6

3、代謝多經(jīng)肝內(nèi)代謝原形代謝：氨基糖苷類、頭孢菌素類（大部分）漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：約為血藥濃度的50-100％；易通過胎盤屏障：氨基糖苷類、氯霉素、四環(huán)素、磺胺類。第6頁/共54頁74、排泄：大部分經(jīng)腎排泄尿藥濃高的抗菌藥：青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類；膽汁藥濃高的抗菌藥：大環(huán)內(nèi)酯、林可和克林霉素、利福平、氨芐西林等？透析后需加量的抗生素：氨基糖苷、青霉素、頭孢菌素和磺胺藥。第7頁/共54頁8二、體內(nèi)過程對用藥的意義藥物選擇：據(jù)病原菌對抗菌藥物的敏感性，且選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥（尤其是腦、骨、前列腺等）；用藥途徑：口服吸收好的藥能治療敏感菌所致輕、中度感染時，不必注射；但嚴(yán)重感染時，靜脈給藥療效較好；盡量避免局部用藥。第8頁/共54頁9特殊人群用藥：

氨基糖苷類、四環(huán)素類和喹諾酮類等易透過血-胎盤屏障，并可能損害胎兒，妊娠期不宜使用。第9頁/共54頁10三.藥效、藥動學(xué)與療效關(guān)系藥敏試驗(yàn)得抗菌藥對細(xì)菌的MIC＋藥物在常用劑量時的血藥濃度→該菌對某抗菌藥敏感或耐藥→指導(dǎo)選用抗菌藥。第10頁/共54頁111、抗菌藥的體內(nèi)殺菌活性：

抗菌藥依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。1）濃度依賴性：在一定范圍內(nèi)藥濃愈高，殺菌活性愈強(qiáng)：

氨基糖苷、喹諾酮、兩性霉素B、甲硝唑等。第11頁/共54頁12A、氨基糖苷類抗菌藥物其特點(diǎn)是具有首次接觸效應(yīng)（FEE）和較長的抗菌后效應(yīng)（PAE）；這類藥物的24hAUIC與療效的關(guān)系非常密切，而臨床觀察認(rèn)為Peak/MIC的意義更為重要。

第12頁/共54頁13B、喹諾酮類抗菌藥物

此類藥物的24hAUIC是決定藥物療效的最重要的參數(shù)。動物感染模型的研究表明，AUIC＜30時，死亡率＞50%，當(dāng)此比率＞100時，則幾乎無死亡。

第13頁/共54頁142）時間依賴性藥濃在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，超過對細(xì)菌MIC的4-5倍時，達(dá)飽和；藥濃繼續(xù)增高時，殺菌活性和速率無明顯改變，但殺菌活性與藥濃超過對細(xì)菌MIC的時間長短有關(guān)；β內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯類的多數(shù)品種。第14頁/共54頁152、治療細(xì)菌感染時，根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥：時間依賴性抗菌藥：t1/2短者，需多次給藥，使給藥間隔時間（T）>MIC的時間延長，達(dá)到最佳療效；濃度依賴性抗菌藥：增加每次給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。←第15頁/共54頁16附：概念最低抑菌濃度(MIC)：藥物可抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。(←)抗菌后效應(yīng)（PAE）：

將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象。(←)第16頁/共54頁附：治療藥物檢測第17頁/共54頁18治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM）：是在藥動學(xué)指導(dǎo)下，應(yīng)用分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。指導(dǎo)主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。一、定義第18頁/共54頁19二、需要進(jìn)行TDM的抗菌藥物毒性大，治療與中毒濃度接近（氨基苷）；新生兒使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性（氯霉素）；腎功能減退時易發(fā)生毒性（氟胞嘧啶）；某些特殊部位的感染，確定感染部位是否達(dá)有效濃度，或過高可能導(dǎo)致毒性發(fā)生。第19頁/共54頁20

測試方法必具高靈敏性；血濃測定，必須有其臨床意義和價值；必須掌握好采藥時間；現(xiàn)多是總濃度，測游離藥物濃度意義更大；有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性；樣本必須及時測定。三、TDM的注意事項(xiàng)第20頁/共54頁21第二部分

抗菌藥臨床應(yīng)用基本原則第21頁/共54頁22一、重視和加強(qiáng)病原學(xué)檢查，應(yīng)盡早確立感染性疾病的病原菌，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥（藥敏）；二、熟悉藥物的抗菌活性、藥動學(xué)特點(diǎn)、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)；三、據(jù)患者生理、病理及免疫等合理用藥;第22頁/共54頁231、不宜使用的情況：預(yù)防性使用、病毒感染、病因或發(fā)熱原因不明、局部應(yīng)用；2、聯(lián)合用藥要有明確的指征；3、選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程；4、強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性；5、加強(qiáng)宣傳教育，建立相應(yīng)組織，糾正不合理使用抗菌藥物。四、防止藥物的不合理應(yīng)用第23頁/共54頁1、腎功能減退：

避免使用主要經(jīng)腎排泄且對腎有毒的藥，如兩性霉素B、萬古霉素及氨基糖苷類等2、肝功能減退：

避免或慎用氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類等。五、其他因素與抗菌藥的應(yīng)用第24頁/共54頁25新生兒禁用氯霉素、呋喃和磺胺類藥物，以免造成灰嬰綜合征、溶血、核黃疸；

兒童應(yīng)避免使用對生長發(fā)育有影響的四環(huán)素、氟喹諾酮類；孕婦應(yīng)禁用四環(huán)素類、氯霉素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等。3、特殊人群第25頁/共54頁第三部分

常用抗菌藥的合理應(yīng)用第26頁/共54頁27抗感染藥物的四種效應(yīng)對敏感致病菌的抑制或殺滅效應(yīng)；對感染患者的毒性效應(yīng)；對體內(nèi)非致病菌的抑制或殺滅效應(yīng)；對致病菌和正常共生菌群中耐藥菌株的篩選效應(yīng)。第27頁/共54頁28一、β-內(nèi)酰胺類青霉素類、頭孢菌素類、其他β-內(nèi)酰胺類。母核中β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌作用所必需，側(cè)鏈則決定此類抗生素的抗菌及藥理作用的特點(diǎn)。第28頁/共54頁29一）化學(xué)結(jié)構(gòu)第29頁/共54頁30二）抗菌作用機(jī)制

β-內(nèi)酰胺類均通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽（Mucopeptide)合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損而產(chǎn)生殺菌作用。第30頁/共54頁31抗菌選擇性G+菌細(xì)胞壁粘肽含量高（60%），故對β-內(nèi)酰胺類敏感，易被殺死；G－菌細(xì)胞壁粘肽含量少（10%），故對β-內(nèi)酰胺類敏感性低；繁殖期細(xì)菌需合成大量胞壁粘肽，故對藥物敏感性強(qiáng)；人和動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故β-內(nèi)酰胺類對人和動物毒性低。第31頁/共54頁32三）青霉素類（一）青霉素G(penicillinG)

又稱芐青霉素(benzylpenicillin),其側(cè)鏈為芐基（-CH2-），常用其鉀或鈉鹽。效價以u計(jì)算：GK：1mg=1595uGNa：1mg=1667u第32頁/共54頁331、耐藥性問題多數(shù)細(xì)菌對青霉素G不易產(chǎn)生耐藥性，金葡菌與青霉素G反復(fù)接觸后易產(chǎn)生耐藥性；金葡菌產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶），使青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解成青霉噻唑酸，失去抗菌活性；某些Gˉ桿菌也能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，故對青霉素不敏感。第33頁/共54頁342、過敏反應(yīng)問題。過敏反應(yīng)：過敏性休克、血清病樣反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)；過敏反應(yīng)機(jī)制：＊由青霉素降解產(chǎn)物產(chǎn)生＊不同抗原（雜質(zhì)）決定簇引起過敏反應(yīng)防治：＊預(yù)防過敏性休克＊詢問過敏史＊皮膚過敏試驗(yàn)第34頁/共54頁35皮試可預(yù)報過敏性休克；皮試過敏試驗(yàn)陽性率僅為過敏反應(yīng)者的30%；為提高皮試陽性率，國外主張改用青霉噻唑多賴氨酸作為抗原進(jìn)行皮試。過敏性休克用藥：＊可皮下、肌內(nèi)或靜脈注射腎上腺素；＊必要時加糖皮質(zhì)激素或H1受體拮抗劑。第35頁/共54頁36（二）半合成青霉素在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團(tuán)，可獲半合成青霉素。1、耐酸青霉素：苯氧甲青霉素(Penicillinⅴ)-耐酸、可口服、抗菌譜同青霉素G,但較弱，不宜用于嚴(yán)重感染。第36頁/共54頁372、耐酶青霉素:包括苯唑類青霉素，如苯唑西林、雙氯西林等；通過?；≧1）的空間位障作用，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，耐酶，耐酸，可口服；用于耐青霉素的金葡菌感染。第37頁/共54頁38青霉素G側(cè)鏈（R1）芐基上的氫被氨基取代，脂溶性增加，易于透過Gˉ桿菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，發(fā)揮殺菌作用；對Gˉ桿菌的作用類似氯霉素及四環(huán)素，不如氨基糖苷類。對青霉素敏感菌的作用與青G相似；不耐酶，耐酸，可口服。3、廣譜青霉素：氨芐西林、羥氨芐西林第38頁/共54頁39羧芐西林、替卡西林和呋芐西林等；抗菌譜廣，對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng)；主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引起的各種感染；不耐酶，耐酸性差，口服吸收差。4、抗綠膿桿菌廣譜青霉素第39頁/共54頁40二、合理用藥分析第40頁/共54頁41合理用藥分析（一）患者，男，49歲，患呼吸道感染較嚴(yán)重，藥敏實(shí)驗(yàn)對青霉素與慶大霉素敏感。醫(yī)生開處方如下，分析用藥是否合理，為什么？Rp：青霉素G鈉注射液320萬u×3硫酸慶大霉素注射液24萬u10％葡萄糖注射液1000ml用法：一次/日靜脈滴注第41頁/共54頁42分析：此處方屬不合理用藥。原因：①青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活，從而慶大霉素療效顯著降低。凡氨基糖苷類如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等與青霉素、羧芐西林、氨芐西林等在體外混合時，均產(chǎn)生類似結(jié)果。②青霉素G鈉在近中性（pH：6～7）水溶液中較穩(wěn)定，若PH<5或PH>8極易分解而失去活性，10％葡萄糖注射液的PH為3.2～5.5，且葡萄糖是一種具有還原性的糖，能使β-內(nèi)酰胺類分解。第42頁/共54頁43建議：兩藥應(yīng)根據(jù)臨床需要分別注射，可將慶大霉素肌內(nèi)注射，青霉素G靜滴。溶液不宜用葡萄糖，而應(yīng)用生理鹽水。第43頁/共54頁44合理用藥分析（二）李××，男，36歲，手術(shù)后制止出血并預(yù)防感染使用下列藥物。Rp：5%葡萄糖注射液500mlivgtt維生素C注射液2g維生素K120mg慶大霉素注射液16萬u第44頁/共54頁45分析：此處方屬不合理處方。原因：維生素C可參與體內(nèi)氧化還原反應(yīng)及糖代謝過程，增加毛細(xì)血管致密性，降低通透性與脆性，加速血液凝固，刺激造血功能；維生素K1可被肝臟利用來合成凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子；從藥理上分析，兩藥合用是有利的；但維生素C具有較強(qiáng)的還原性，與醌類藥物維生素K1混合后，可發(fā)生氧化還原反應(yīng)，而致維生素K1療效降低。第45頁/共54頁46實(shí)驗(yàn)證明：維生素K1與維生素C混合放置一定時間后，維生素K1即被完全破壞，而不能發(fā)揮治療效果；實(shí)驗(yàn)也證明：維生素K1注射液可使慶大霉素對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抑菌能力降低。第46頁/共54頁47建議可將維生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中；維生素C溶于500ml5%葡萄糖液中，分別靜滴；將慶大霉素劑量改為16萬u，分2次肌注。第47頁/共54頁48合理用藥分析（三）患者女55歲，牙痛、牙齦腫。醫(yī)生開處方如下：Rp：①多西環(huán)素片0.1g×10用法：0.1g/次4次/日②去痛片6片用法：1片/次必要時服用第48頁/共54頁49分析：次處方屬不合理用藥，其后果可能引起胃出血。原因：給藥間隔的確定是根據(jù)半衰期，病情、PAE等確定。多西環(huán)素口服吸收好，排泄慢，吸收后t1/2為14～22h，所以每日需服1～2次即可；如每日四次，則血中藥物濃度太高，對胃刺激較大，可引起惡心嘔吐，嚴(yán)重者可引起胃出血反應(yīng)；應(yīng)更改服用方法。

第49頁/共54頁50合理用藥分析（四）患者，男，26歲?；夹膬?nèi)膜炎，病情尚不嚴(yán)重，因有青霉素過