二甲雙胍格列吡嗪片有效性及安全性評價

目錄一、背景介紹1、糖尿病現(xiàn)狀2、二甲雙胍3、格列吡嗪目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于點糖尿病現(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織的資料顯示，糖尿病在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家增加的幅度明顯不同，歐美國家為45％，而發(fā)展中國家可達(dá)到200％。據(jù)了解，我國1994年花在糖尿病和心血管病的醫(yī)療費用大約是419億元人民幣，到2000年猛增到1216億元。目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于點糖尿病現(xiàn)狀鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪是兩種使用廣泛、療效好的口服降糖藥，兩者聯(lián)合用藥，具有協(xié)同降糖作用。二甲雙胍格列吡嗪片適用于患有高血糖癥而又不能單純依賴食物和運動獲得滿意治療的2型糖尿病人的初步治療；還適用于經(jīng)食物、運動和單用磺酰脲類或二甲雙胍初步治療均不能取得血糖過多適當(dāng)控制的2型糖尿病人的二線治療。目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于點二甲雙胍【通用名】MetforminHydrochloride【商品名】MetforminHydrochlorideSustained-

ReleaseTablets【化學(xué)名】11,1-Dimethylbiguanidehydrochloride【CAS登錄號】1115-70-4(15537-72-1)【結(jié)構(gòu)式】

分子式：C4H12ClN5分子量：165.62【適應(yīng)癥】用于單純飲食及體育活動不能有效控制的Ⅱ型糖尿病，特別是肥胖Ⅱ型糖尿病?！鹃_發(fā)商】美國施貴寶公司目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于點二甲雙胍【簡介】二甲雙胍為臨床應(yīng)用最廣泛的雙胍類藥物，目前已占據(jù)美國治療糖尿病藥物市場的28%。雖然二甲雙胍降糖作用比磺酰脲類的格列本脲和格列吡嗪差，但與磺酰脲類降糖藥相比，無低血糖反應(yīng)，對肥胖和非肥胖患者均有效。【藥理作用】本類藥物可使糖尿病人血糖明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。二甲雙胍可改善血脂水平，抑制胰高血糖素的釋放。該藥亦屬于胰島素增敏劑，可減少胰島素抵抗。目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于點格列吡嗪

【通用名】Glipizide【商品名】Minidiab,Glibense【化學(xué)名】1-cyclohexyl-3-((p-(2-(5-methylpyrazinecarboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)ure【CAS登錄號】29094-61-9【結(jié)構(gòu)式】

分子式：C21H33N5O4S分子量：451.5828

【適應(yīng)癥】中度或較重度的2型糖尿病患【開發(fā)商】輝瑞制藥有限公司

目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于點格列吡嗪【簡介】本品屬第二代磺酰脲類藥物，由輝瑞制藥有限公司研制，現(xiàn)在國內(nèi)已有公司生產(chǎn)。本品口服吸收迅速，1小時血藥濃度達(dá)峰。肝臟代謝，代謝物無活性，經(jīng)腎排泄。降糖作用僅次于格列本脲，但因不易積蓄，較為安全。適用于中度或較重度的2型糖尿病及老年患者，特別是餐后血糖控制不佳者。 【藥理作用】1、促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素2、胰島素增敏作用3、刺激生長抑素釋放目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于點前言

二甲雙胍格列吡嗪為第二代磺酞脈類口服降血糖藥，臨床上主要用于輕中度非胰島素依賴型糖尿病患者，生物半衰期短，約為2-4小時，血藥濃度峰谷波動較大，易引起不良反應(yīng)。本文中以二甲雙胍格列吡嗪緩釋片（秦蘇(r)）為對照，選擇Beagle犬進行半固體骨架型二甲雙胍格列吡嗪緩釋膠t單劑量藥動學(xué)初步考察。目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于點目錄二、有效性評價1、類似2型糖尿病的動物模型的建立方法2、二甲雙胍格列吡嗪片在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)研究3、臨床研究目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于點

1、實驗性肥胖及糖尿病大鼠模型2、肥胖性胰島素抵抗MSG動物模型3、自發(fā)性乙型糖尿病動物有五類動物，分別為：肥胖小鼠；糖尿病小鼠；KK小鼠（輕度肥胖型糖尿病動物）；NZO小鼠（表現(xiàn)為超體重、輕度高血糖及高胰島素水平，早期有胰島素抵抗）；Zuckerfa/fa大鼠（常染色體隱形基因的名稱為fa）。類似2型糖尿病的動物模型的建立方法：目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗方法1、實驗試劑參比制劑：二甲雙胍格列吡嗪緩釋片（秦蘇(r)），江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司提供。規(guī)格5mg/片。試驗制劑：半固體骨架型二甲雙胍格列吡嗪緩釋膠囊，自制。規(guī)格5mg/粒。目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗方法

2、血樣預(yù)處理取后肢靜脈血2.5mL于肝素化的離心管中，1000r/min離心10min后，取血漿lmL具塞離心管中，加人內(nèi)標(biāo)蔡普生鈉(Naproxensodium)甲醇標(biāo)準(zhǔn)液(24.7μg/mL)25μL再加人0.2mL、0.1NHCL酸化血漿，用5m乙醚渦旋萃取5min，3500r/min離心10min，放入冰箱冷凍層冷凍1h，將上層乙醚萃取液倒入另一具塞離心管中，在45℃水浴中以溫和氮氣流吹干，殘渣100μL流動相渦旋(2min)溶解，吸取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗方法3、給藥方案3只Beagle犬采用雙周期交叉試驗，一組服用對照制劑5mgxl片，一組服用實驗制5mgxl粒，一周后進行交叉試驗。采血時間均為：0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48h。分別取后肢靜脈血2.5mL，于肝素化試管中，離心，分離血漿。血漿預(yù)處理后，進HPLC分析，將所得的二甲雙胍格列吡嗪與蔡普生鈉的色譜峰面積比值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算血藥濃度值。目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗方法4、色譜條件色譜柱：C18(4.6nun*250mm，sum，Dikma公司)；流動相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氫胺緩沖液（以磷酸調(diào)PH值至3.5）（60：40）；流速：1.2mL/min；檢測波長：λ=275nm；柱溫：室溫；進樣：20μL目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

1、血濃經(jīng)時曲線

3只Beagle犬口服參比制劑和實驗制劑的體內(nèi)血濃經(jīng)時曲線見圖1目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果圖l參比制劑(A)和試驗制劑(B)Beagle犬體內(nèi)平均血藥濃度擬合值-時間曲線圖(n=3)目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

2、隔室模型參數(shù)估算

用3P97程序?qū)w內(nèi)血濃數(shù)據(jù)進行解析，結(jié)果表明兩種制劑均以單室模型，一級吸收一級消除模式擬合較為合理。藥動學(xué)參數(shù)見表3，4，其中Tmax和Cmax分別為實測值。目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

將兩制劑因素間各個隔室模型藥動學(xué)參數(shù)進行方差分析，結(jié)果表明：試驗制劑與參比制劑相比，Tmax、Cmax、吸收速率常數(shù)Ka、消除半衰期Tl/2均相似，無顯著性差異(P>0.1)，說明兩制劑具有相似的緩釋特征。目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果以平均血藥濃度曲線統(tǒng)計矩分析結(jié)果計算試驗制劑與對照制劑的相對生物利用Fr：目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

3、非房室模型解析

采用統(tǒng)計矩的原理對體內(nèi)血藥濃度時曲線進行非模型化解析，結(jié)果如表5，6所示，將兩制劑因素間各個非房室模型藥動學(xué)參數(shù)進行方差分析，結(jié)果表明：試驗制劑與參比制劑相比，兩制劑得的體內(nèi)平均滯留時間十分相似，無顯著性差異(P>0.1)，說明二者具有相似的緩釋特征。目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果4、相對生物利用度計算目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果5、生物等效性分析Tmax、Cmax、AUC、MRT四個參數(shù)是評價緩、控釋制劑的重要依據(jù)，兩制劑的Tmax完全一樣，現(xiàn)將MRT及對數(shù)轉(zhuǎn)換后的Cmax、AUC進行單雙側(cè)t檢驗,結(jié)果見表7~表9。目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果綜上所述，統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果表明，兩種制劑生物等效。目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

6、體內(nèi)外相關(guān)性研究

根據(jù)房室模型嵌合結(jié)果，半固體骨架型二甲雙胍格列吡嗪緩釋膠囊在體內(nèi)的配置過程屬于一室模型，一級消除一級吸收模式，因此采用Wagner-Nelson法計算半固體骨架型二甲雙胍格列吡嗪緩釋膠囊口服后不同時間點的吸收百分?jǐn)?shù)，結(jié)果見下表10：目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于點實驗結(jié)果

以二甲雙胍格列吡嗪在體外各時間的累積釋藥百分率X和體內(nèi)對應(yīng)時間點的吸收分?jǐn)?shù)Y進行線性回歸，得回歸方程：

Y=0.8036X+28.953r=0.8847

經(jīng)過相關(guān)分析檢驗，對于給定ɑ=0.01，ɑ=0.874，即r>rɑ，表明二甲雙胍格列吡嗪的犬體內(nèi)吸收與體外釋放具有較好的相關(guān)性。目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點臨床試驗階段臨床試驗：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點臨床試驗一般分為I、II、III和Ⅵ期臨床試驗?zāi)壳叭揬總數(shù)四十六頁\編于點Ⅱ期、Ⅲ期的臨床研究

臨床研究采用多中心、隨機、雙盲、三模擬、陽性藥平行對照研究方法,以格列吡嗪片和二甲雙胍片為對照,用藥觀察周期12周,評價二甲雙胍格列吡嗪片治療2型糖尿病的有效性和安全性。同時通過比較各組糖化血紅蛋白(HbA1c);空腹血糖;餐后2小時血糖3項指標(biāo)較用藥前的變化情況來判斷二甲雙胍格列吡嗪片是否為一種安全有效的降糖藥物。目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿參加試驗,并簽署知情同意書;(2)2型糖尿病受試者,年齡30~75周歲,性別不限;19㎏/㎡≤體重指數(shù)≤32㎏/㎡;(3)目前空腹血糖在7.0~13.4mmol/L,且HbA1c≥7%;(4)在飲食和運動控制基礎(chǔ)上,受試者接受磺脲類藥物(≤3片/日)或二甲雙胍或α糖苷酶抑制劑或格列奈類或噻唑烷二酮類單藥治療,且療程不少于3個月,用藥劑量穩(wěn)定在1月以上;(5)入選前1個月內(nèi)未使用胰島素治療;(6)育齡期女性受試者同意采取有效的避孕措施。目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點排除標(biāo)準(zhǔn):

(1)已知對本品及其輔料過敏或高敏體質(zhì)者;(2)3月內(nèi)參加過其它任何臨床試驗;(3)孕婦、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女;(4)4周內(nèi)使用過影響糖代謝的藥物；(5)慢性肝腎功能疾病；(6)嚴(yán)重胃腸疾病；(7)有慢性缺氧性疾?。?8)有明顯血液系統(tǒng)疾病者等。目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點分組與給藥方法：隨機化入組352例,觀察治療12周。試驗組:二甲雙胍格列吡嗪片+格列吡嗪模擬片+鹽酸二甲雙胍模擬片,各1片,3次/d,口服;格列吡嗪對照組:格列吡嗪片+二甲雙胍格列吡嗪模擬片+鹽酸二甲雙胍片模擬片,各1片,3次/d,口服;鹽酸二甲雙胍對照組:鹽酸二甲雙胍片+格列吡嗪模擬片+二甲雙胍格列吡嗪模擬片,各1片,3次/d。目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點檢測指標(biāo)：主要療效指標(biāo):HbA1c、空腹血糖、餐后2小時血糖;次要療效指標(biāo):空腹胰島素、餐后2小時胰島素、血脂;安全性指標(biāo):血、尿常規(guī)、心電圖、血生化檢查(ALT、BUN等)、不良事件和不良反應(yīng)。目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計軟件進行分析,所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點空腹血糖的變化目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于點餐后2小時血糖的變化目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點空腹胰島素的變化目前四十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點餐后2小時胰島素的變化目前四十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點目前四十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點安全性分析生命體征及實驗室檢查的變化：

治療前后3組生命體征(包括身高、體重、體溫、