他克莫司在狼瘡腎炎治療中的應(yīng)用

他克莫司治療狼瘡性腎炎目前一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)內(nèi)容概述臨床研究賽福開(kāi)簡(jiǎn)介目前二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司的發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀FK506

研究名Tacrolimus

英文通用名Prograf 英文商品名他克莫司 中文通用名普樂(lè)可復(fù) 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌發(fā)酵、純化及分離

23元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,高效免疫抑制劑目前三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號(hào)IL-2基因脫磷酸作用FK506在胞漿內(nèi)與FKBP12結(jié)合他克莫司的免疫抑制機(jī)制降低IL-2轉(zhuǎn)錄水平形成FK506-FKBP12復(fù)合物抑制鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白磷酸酶抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性抑制T細(xì)胞活化目前四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)免疫機(jī)制：抑制T細(xì)胞活化，抑制IL-2和IFN-γ合成,抑制強(qiáng)度是環(huán)孢素的10-100倍,臨床緩解速度快非免疫機(jī)制：抑制鈣調(diào)磷酸酶過(guò)度活化介導(dǎo)的骨架蛋白的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞修復(fù),早期迅速降低蛋白尿他克莫司治療狼瘡腎炎的兩大優(yōu)勢(shì)之一——改善頑固性尿蛋白1.NatureMedcine.2008,14(9):931-938.2.腎臟病與透析腎移植雜志.2010,19(1):1-11.3.

DaviesTH,NingYM,SanchezER..Biochemistry,2005.4.MiyabeY,MurataY,BabaY,etal.ModRheumatol,2011骨架蛋白=synaptopodin目前五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司治療狼瘡腎炎的兩大優(yōu)勢(shì)之二

——改善激素耐藥性抑制“藥泵”,減少激素排出(CsA與FK506均可)增強(qiáng)激素親和力(環(huán)孢素?zé)o)目前六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2012KDIGO指南—V型狼瘡性腎炎EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274Ⅴ型LN(膜性LN)1推薦腎功正常、且無(wú)腎病范圍蛋白尿的Ⅴ型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血壓藥和僅用于治療狼瘡腎外表現(xiàn)的激素和免疫抑制劑(2D)2建議單純Ⅴ型LN病人且有持續(xù)腎病性蛋白尿患者：用激素聯(lián)合免疫抑制劑，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D)CNIs=鈣調(diào)磷酸酶抑制劑KDIGO=改善全球腎臟病預(yù)后組織目前七頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2015年11月來(lái)自全國(guó)大型教學(xué)醫(yī)院10多位風(fēng)濕科醫(yī)師通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，并結(jié)合我國(guó)具體實(shí)際情況，討論兩輪達(dá)成專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)專(zhuān)家關(guān)于他克莫司治療狼瘡腎炎的共識(shí)目前八頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)適應(yīng)證Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療以蛋白尿?yàn)橥怀霰憩F(xiàn)的難治性狼瘡性腎炎III型局灶性狼瘡性腎炎IV型彌漫性狼瘡性腎炎Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎目前九頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)誘導(dǎo)緩解方案起始劑量2~3mg/d(體重≥60kg，3mg/d；體重<60kg,2mg/d或0.05mg/(kg.d))，可逐漸調(diào)量至4mg/d維持谷濃度為6~10ng/ml聯(lián)合用激素應(yīng)足量，多為1mg/(kg.d)，最大量60mg/d，4~6周減量目前十頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)維持治療方案維持治療劑量：2~3mg/d谷濃度：3~6ng/ml聯(lián)合激素時(shí)間長(zhǎng)短根據(jù)患者實(shí)際情況而定目前十一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)難治性治療推薦換用他克莫司重新誘導(dǎo)緩解治療加用他克莫司2-4mg/d難治性狼瘡腎炎:激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊或嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療12個(gè)月后仍反應(yīng)不佳或無(wú)效目前十二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)空腹服,可頓服或分2次服（頓服提高依從性,分2次服利于谷濃度穩(wěn)定）他克莫司應(yīng)減量肝功異常:降低用量,維持治療濃度,避免不良反應(yīng)與如下藥合用(抑制P4503A酶):紅霉素、阿奇霉素、咪唑類(lèi)抗真菌藥、伊曲康唑、甲硝唑、鈣離子拮抗劑等他克莫司應(yīng)加量(誘導(dǎo)P4503A酶):與利福平、卡巴芬凈等合用服用時(shí)注意事項(xiàng)]WangS,LiX,QuL,etal.Lupus,2012,空腹服用的風(fēng)濕科用藥:霉酚酸酯,雙膦酸鹽,異煙肼，利福平，嗎丁啉，顛茄合劑，多酶片，乳酸菌素，硫糖鋁，果膠鉍，青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，喹喏酮類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，泛昔洛韋，卡托普利等目前十三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)腎功能不全(肌酐＞133μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值eGFR＜40ml/min/1.73m2)者:不用,如必須用,需控制谷濃度≤4ng/ml監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功和血糖:約11.5%在開(kāi)始治療或調(diào)整劑量后出現(xiàn)輕中度血糖升高必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度:輕度肝腎功能異常及有相互作用藥服用時(shí)注意事項(xiàng)ChenW,TangX,LiuQ,etal].AmJKidneyDis,2011.目前十四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)藥物谷濃度：下次給藥前的血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率

每周1次，共4周每2周1次，共8周每月1次ChenW,LiuQ,ChenW,etal.Lupus,2012目前十五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)內(nèi)容概述臨床研究賽福開(kāi)簡(jiǎn)介目前十六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)1、他克莫司治療LN的多靶點(diǎn)方案隨機(jī)對(duì)照研究：中國(guó)26個(gè)腎臟病中心參加，誘導(dǎo)治療6個(gè)月多靶點(diǎn)組（n=181）：激素用法（甲強(qiáng)龍0.5g/d，連續(xù)3天后，改為0.6mg/kg/d口服4周，每?jī)芍軠p5mg至20mg/d，隨后每2周減2.5mg至10mg/d維持），免疫抑制劑用法（甲強(qiáng)龍沖擊后MMF0.5bid，他克莫司2mgbid）環(huán)磷酰胺組（n=181）：激素用法同多靶點(diǎn)組，CTX用法（首劑0.75g/m2體表面積ivgtt，隨后調(diào)整為0.5-1g/m2體表面積，每4周1次，共6次）LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.目前十七頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)LN的多靶點(diǎn)治療治療24周總緩解率比較83%63.5%LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.目前十八頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)LN的多靶點(diǎn)治療不同病理類(lèi)型完全緩解率比較，多靶點(diǎn)治療組IV型、V型、IV+V型緩解率高于CTX組51.5%29.9%33.1%7.8%45.2%26.5%LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.目前十九頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)多靶點(diǎn)組不良事件發(fā)生率低LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.P＜0.05P＜0.001P＜0.001目前二十頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2、他克莫司治療LN的長(zhǎng)期預(yù)后回顧性分析，29例狼瘡性腎炎(III/IV或V型),評(píng)價(jià)治療時(shí)間46.9個(gè)月,他克莫司治療>6個(gè)月Group1:III/IV或V型，蛋白尿持續(xù)＞2g/dGroup2:V型，蛋白尿＞3.5g/dYapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)III~V型LN的總緩解率均較高目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司治療LN的長(zhǎng)期預(yù)后治療36個(gè)月尿蛋白顯著減少(P＜0.05),腎功穩(wěn)定(P=0.072,A圖）抗ds-DNA滴度穩(wěn)定，C3升高(P=0.02,B圖）3年、5年、8年腎臟存活率分別為93%、83%和83%YapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)3、他克莫司聯(lián)合激素治療Ⅴ型LN(HK)

回顧性對(duì)照研究,治療6個(gè)月,隨訪12個(gè)月他克莫司組(18例):Pred＋TAC(起始0.1-0.2mg/kg/d,谷濃度:3-8ng/mL)治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為AZA對(duì)照組(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對(duì)照組緩解率（％）CRPR15.847.412周緩解率第12周12周時(shí)TAC組病情緩解率、尿蛋白減少百分比和狼瘡活動(dòng)的比例均明顯好于CTX或AZA組目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)4、他克莫司治療LN療效和安全性：雙盲安慰劑對(duì)照多中心研究(JP)

63例狼瘡性腎炎患者（III，IV，V型）：Pred>10mg/d治療至少8周減量復(fù)發(fā)他克莫司組：28例；3mg/d(3.2-5.15ng/ml)安慰劑組：35例療程7個(gè)月，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后，激素劑量只能減少不能增加24H尿蛋白ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline與安慰劑相比,他克莫司組的LN活動(dòng)性指數(shù)明顯降低，24小時(shí)尿蛋白明顯降低，但胃腸功能紊亂和高血糖發(fā)生率較高目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)作者研究類(lèi)型病例數(shù)劑量隨訪時(shí)間療效不良反應(yīng)(谷濃度)(月)ChenW等多中心非劣性隨機(jī)對(duì)照810.05mg/(kg.d)6與CTX組相比,完全緩解率更高，尿蛋白降低更明顯白細(xì)胞及胃腸道不良反應(yīng)更少見(jiàn)LiX等開(kāi)放性600.08~0.1mg/(kg.d)6與CTX、MMF組相比,緩解率無(wú)明顯差別，但降尿蛋白更快無(wú)明顯差別YAPDY等多中心隨機(jī)開(kāi)放前瞻性160.1~0.15

mg/(kg.d)24與MMF組相比，V型狼瘡腎炎的緩解率無(wú)差別4例感染，1例糖尿病WangS等非隨機(jī)開(kāi)放前瞻性400.04~0.08?mg/(kg.d)(6~8ng/mL)6與CTX組相比，緩解率更高不良反應(yīng)更少見(jiàn)TanakaH等開(kāi)放前瞻性隊(duì)列研究193mg/d4212例完全緩解，5例部分緩解(包括維持階段)未觀察到不良反應(yīng)羅福漳等前瞻性120.1mg/(kg.d)(5~10ng/ml)68例完全緩解，3例部分緩解，1例無(wú)效3例血壓及肌酐輕度升高，2例胃腸道癥狀，治療后均正常費(fèi)允云等前瞻性142~3mg/d，逐漸調(diào)整為4mg/d65例完全緩解，7例部分緩解，2例無(wú)效1例新發(fā)高血壓，1例脫發(fā)他克莫司用于LN誘導(dǎo)緩解的臨床研究注:CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?；AZA：硫唑嘌呤研究主要來(lái)自中國(guó)和日本，他克莫司聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型狼瘡腎炎的緩解率與環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯一致或優(yōu)于環(huán)磷酰胺，降尿蛋白效果尤其顯著。2個(gè)月后臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，可逐漸調(diào)量至4mg/d，一般3個(gè)月即可出現(xiàn)緩解。若持續(xù)6~9個(gè)月仍未緩解，則考慮無(wú)效目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司用于LN維持治療的臨床研究注:CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?；AZA：硫唑嘌呤作者研究類(lèi)型病例數(shù)劑量隨訪時(shí)間(月)療效不良反應(yīng)(谷濃度)ChenW多中心隨機(jī)對(duì)照704~6?ng/ml6與AZA組相比，狼瘡腎炎復(fù)發(fā)率相當(dāng)白細(xì)胞減少更少WangS非隨機(jī)開(kāi)放前瞻性200.04~0.08?mg/(kg.d)6與CTX+AZA組相比，維持緩解率更高不良反應(yīng)更少(4~6ng/mL)TanakaH等開(kāi)放前瞻性隊(duì)列193mg/d4212例完全緩解，5例部分緩解未觀察到不良反應(yīng)維持治療的大型臨床研究較少，僅有幾項(xiàng)研究提示有效安全，維持用藥最長(zhǎng)時(shí)間可達(dá)54個(gè)月目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)他克莫司治療難治性LN的回顧性研究17例III/IV或V型狼瘡性腎炎患者，盡管用免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，蛋白尿仍持續(xù)>2g/dYapDY,MaMK,