第九章藥物溶液的形成理論

第九章藥物溶液的形成理論第1頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：

注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液第2頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。第3頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開(kāi)的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得：

ε=C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0—電容器在真空時(shí)的電容值，常以空氣為介質(zhì)測(cè)得的電容值代替，通常測(cè)空氣的介電常數(shù)接近于1。第4頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)△Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；δ是溶解度參數(shù)。ΔHv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們?cè)侥芑ト堋=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。

第5頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。有兩種表示方法：1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示；2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法第6頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。第7頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定的。具體方法：

在測(cè)定數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過(guò)濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第8頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第9頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。第10頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三平衡溶解度的測(cè)定曲線★★★★★★★C00S0SA第11頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三注意事項(xiàng)：無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（4~5℃）和體溫（37℃）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。第12頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：氫鍵；成鹽；親水基團(tuán)溶劑化作用與水合作用：多晶型的影響：亞或不穩(wěn)定型、無(wú)定型>穩(wěn)定型粒子大?。毫Ｗ哟笮≡?.1-100nm時(shí)，溶解度隨粒徑的減小而增加溫度：pH值離子：強(qiáng)度、同離子效應(yīng)其它附加劑：潛溶劑、助溶劑及增溶劑（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法第13頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵

有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度第14頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。第15頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。無(wú)定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物的順序排列。3.多晶型的影響第16頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，而對(duì)于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時(shí)粒徑對(duì)溶解度無(wú)影響，但粒子大小在0.1~100nm時(shí)溶解度隨粒徑減少而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系。4.粒子大小的影響第17頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三5.溫度的影響溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果△Hs<0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩爾氣體常數(shù)。第18頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（1）pH值的影響有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6.pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時(shí)的最高pH第19頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。7.混合溶劑的影響第20頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。（2）潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。7.混合溶劑的影響第21頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（1）加入助溶劑：助溶（hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類：ⅰ某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。ⅱ酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。8.添加物的影響第22頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。8.添加物的影響第23頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)；②防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物的緣故。8.添加物的影響（2）加入增溶劑：第24頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三①增溶劑的種類：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多；對(duì)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。

影響增溶的因素：第25頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三②藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。④增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。

影響增溶的因素：第26頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs

》C時(shí)(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。第27頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析1.固體的表面積2.溫度3.溶出介質(zhì)的體積4.擴(kuò)散系數(shù)5.擴(kuò)散層厚度片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)。二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法第28頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmoticpressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。第29頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9%NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。

滲透壓比=OT/OS式中：OT—測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度；OS—測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測(cè)定方法第30頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過(guò)7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過(guò)高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測(cè)定（一）藥物溶液的pH值第31頁(yè)，共36頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）