第三節(jié)苯丙酮尿癥

第三節(jié)苯丙酮尿癥第1頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、概況發(fā)病率：我國(guó)為1/11000，北方高于南方遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病病因：苯丙氨酸羥化酶缺陷危害：嚴(yán)重的智能發(fā)育障礙可治疾病：需早診斷，早治療第2頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

苯丙酮尿癥的歷史(1)1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，PKU病人肝組織不能。第3頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三苯丙酮尿癥的歷史(2)1953年德國(guó)醫(yī)師Bickel首先報(bào)道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國(guó)Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細(xì)菌抑制法進(jìn)行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國(guó)Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開(kāi)辟了道路。第4頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三苯丙氨酸代謝途徑苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲腎上腺素腎上腺素

同型香草酸（從尿中排出）PAH苯丙氨酸羥化酶BH4四氫生物蝶呤第5頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三經(jīng)典型PKU（PAH缺乏）發(fā)病機(jī)制苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲腎上腺素腎上腺素

同型香草酸（從尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羥苯乙酸苯乙酸第6頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三三、遺傳方式常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2-4帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25％第7頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四、臨床表現(xiàn)

出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3—6個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。1．神經(jīng)系統(tǒng)早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡；少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)，出現(xiàn)驚厥(約25％)，繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80％有腦電圖異常。

第8頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四、臨床表現(xiàn)

BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見(jiàn)肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。

第9頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

2．外貌因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。3．其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

第10頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四、臨床分類1.經(jīng)典型PKU2.暫時(shí)性高苯丙氨酸血癥

3.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏第11頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0～4%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3、DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)1.經(jīng)典型PKU第12頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲生后3個(gè)月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀血Phe濃度在2歲后下降至正常生長(zhǎng)及智能發(fā)育可正常。2.暫時(shí)型PKU第13頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏A.四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基B.BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU，又稱惡性PKU.C.染色體隱性遺傳D.BH4缺乏癥臨床類似PKU，易誤診F.預(yù)后比PKU差，需特殊治療第14頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三五、PKU的實(shí)驗(yàn)室診斷

PKU典型癥狀出現(xiàn)后，診斷并不困難，但為時(shí)已晚，因一旦出現(xiàn)癥狀，常表示腦已有不可逆的損害，失去治療時(shí)機(jī)。故應(yīng)強(qiáng)調(diào)癥狀前診斷，即宮內(nèi)或新生兒期確診，及時(shí)治療。第15頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1.新生兒期篩查A:Guthrie細(xì)菌抑制試驗(yàn)（半定量測(cè)定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚濾紙上晾干，放在含變異枯草桿菌的培養(yǎng)基上培養(yǎng)。

陽(yáng)性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜進(jìn)一步測(cè)定血苯丙氨酸濃度以確診；

第16頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第17頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2.酶學(xué)診斷

PAH僅存肝細(xì)胞，肝活檢檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)PAH活性，臨床少用．

經(jīng)典型PKU：PAH活性僅為正常0-4.4%；

高苯丙氨酸血癥：PAH活性為正常1.5%-34.5%；

非經(jīng)典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的檢測(cè)可采用外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。第18頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(1).血漿苯丙氨酸濃度測(cè)定正常血phe濃度為0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),意義：A.若血phe＞1.2mmol/L，可確診PKU

；B.若血phe濃度在0.24~1.2mmol/L之間，行苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)。苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)：口服苯丙氨酸100mg/kg

結(jié)果判斷：血phe＞1.2mmol/L，為經(jīng)典型PKU；血phe仍為0.24~1.2mmol/L，則為高苯丙氨酸血癥。第19頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三血漿苯丙氨酸濃度測(cè)定聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)：

口服L-Phe100mg/kg，3小時(shí)后口服BH4200mg/kg，分別于0分鐘、服Phe后3、7、11小時(shí)后各抽血一次測(cè)Phe濃度。結(jié)論：

經(jīng)典型PKU：血漿Phe濃度不受BH4負(fù)荷的影響，Phe輕度下降；

非經(jīng)典型PKU：口服BH4后Phe明顯下降。第20頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(2).尿蝶呤圖譜分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（經(jīng)典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓6-PTS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→應(yīng)用高壓液相層析（HPLC）法測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量第21頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(3).尿篩查對(duì)可疑的較大兒童進(jìn)行初篩，特異性差；

尿三氯化鐵試驗(yàn)：新鮮尿液5mL中加入幾滴10%FeCl3；

陽(yáng)性：反應(yīng)呈藍(lán)綠色

尿2，4-二硝基甲苯試驗(yàn)（DHPH）試驗(yàn)：

陽(yáng)性：黃色沉淀陽(yáng)性結(jié)果示往往為時(shí)已晚，失去治療時(shí)機(jī)。第22頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(4).DNA分析

應(yīng)用染色體原位雜交技術(shù)1.PHA基因定位于21q22-24.1，突變位點(diǎn)達(dá)300種以上，最常位于外顯子7；2.GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2；3.DHPR基因定位于4p15.3；4.6-PTS基因定位11q22.3-23.3第23頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(5).血漿游離氨基酸分析

清晨空腹采血標(biāo)本2mL，立即分離血清后置-80℃冰箱保存待檢。

可鑒別其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。

氨基酸自動(dòng)分析儀或高效液相色譜法進(jìn)行定量分析第24頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

表現(xiàn)為不同程度腦發(fā)育不良，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)脫髓鞘變。3.頭顱CT和MRI：第25頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

約80％病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。

評(píng)估智能發(fā)育程度。4.腦電圖5.智力測(cè)定第26頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟智能落后↓診斷、鑒別診斷↓其它病因 經(jīng)典型PKU

BH4缺乏↓遺傳咨詢↓家系DNA分析,尋找基因突變,聯(lián)鎖分析（微衛(wèi)星）↓懷孕,絨毛膜或羊水細(xì)胞DNA分析↓ 結(jié)果分析與咨詢產(chǎn)前診斷第27頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三六、治療

治療原則低苯丙氨酸飲食開(kāi)始治療的年齡越小，預(yù)后越好，發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常對(duì)已存在的腦組織損害無(wú)明顯改善Phe是一種必需氨基酸，應(yīng)保持血Phe濃度在120至360μmol/L第28頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期三治療方法一經(jīng)診斷，停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療,控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時(shí)，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳進(jìn)食后2小時(shí)采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙氨