第九章化學(xué)治療藥復(fù)件

第九章化學(xué)治療藥復(fù)件第1頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三化學(xué)治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物

抗病毒藥抗寄生蟲病藥物第2頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)、喹諾酮類藥物QuinoloneAntimicrobialAgents第3頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三★30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合成5500個化合物，20余種藥物上市★

40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗瘧藥氯喹的結(jié)構(gòu)改造中，于1962年找到新型結(jié)構(gòu)的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領(lǐng)域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物一、發(fā)展第4頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三★70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?！?/p>

1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病的新型結(jié)構(gòu)藥物——喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種。第5頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物第6頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物第7頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結(jié)合口服生物利用度高：藥動學(xué)特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內(nèi)分布廣,適應(yīng)癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+二、喹諾酮類藥的用途第8頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗菌作用:和β-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關(guān)節(jié)軟骨生長受阻缺點：第9頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結(jié)構(gòu)通式第10頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類第11頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市第12頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市第13頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效

加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代第14頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三①萘啶酸類(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類(Quinolinicacids)喹諾酮類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第15頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸類:諾氟沙星

結(jié)構(gòu)分類萘啶酸類:依諾沙星

噌啉羧酸類:西諾沙星第16頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系第17頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三保持對革蘭陰性菌的高度活性第18頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三改善對革蘭陽性菌的活性第19頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三增加抗厭氧菌的活性第20頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,洛美,依諾等1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學(xué)，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況第21頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應(yīng)停在日本,歐美用于妊娠反應(yīng),

產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產(chǎn)06年加替沙星的退市醫(yī)藥界藥品不良反應(yīng)事件所以新藥上市后的再評價，不良反應(yīng)檢測的重要性第22頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三六、典型藥物：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結(jié)構(gòu)改造：氯喹（結(jié)構(gòu)P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（結(jié)構(gòu)P299）→結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿性及極性增加，抗菌作用也增加結(jié)構(gòu)及名稱第23頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三諾氟沙星1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸第24頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)氟原子哌嗪基結(jié)構(gòu)特點

第25頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三諾氟沙星的合成第26頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三酸堿性在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶pKa16.34;pKa28.75第27頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三穩(wěn)定性Norfloxacin在室溫下相對穩(wěn)定光照分解，可檢出分解產(chǎn)物脫羧在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69％脫羧物第28頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三喹諾酮類藥物的作用機制第29頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三喹諾酮藥物的藥效團示意圖第30頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三吸收：口服吸收迅速1～2小時，達峰值食物延緩吸收分布：體內(nèi)分布較廣較好地進入泌尿生殖系統(tǒng)能保持尿中濃度高于MIC值第31頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三T1/2：本類藥物的血漿T1/2較長如Norfloxacin4h多數(shù)藥物可以8~12h間隔給藥代謝：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合物哌嗪環(huán)易被代謝，代謝物活性減少，代謝物結(jié)構(gòu)差別較大Norfloxacin約30%以原藥由尿排出第32頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用：治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病毒副作用：1、與金屬離子絡(luò)合（Fe3+,Al3+,Mg2+,Ca2+）2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）4、其它–中樞毒性（與GABA受體結(jié)合）–胃腸道反應(yīng)和心臟毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)第33頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Norfloxacin的構(gòu)效關(guān)系第34頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F(xiàn)有弱的抗G-菌作用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含F(xiàn)的喹諾酮類藥化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）環(huán)丙沙星第35頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星合成付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應(yīng)（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應(yīng)第36頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星的合成

第37頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三左氧氟沙星levofloxacin化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。第38頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8～128倍這歸因它們對DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有:活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射劑毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者左氧氟沙星特點第39頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)、抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)第40頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三一、抗結(jié)核藥分類抗生素類合成類

異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥硫酸鏈霉素抗結(jié)核病的常用藥物，與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成受到抑制。臨床上用于治療各種結(jié)核病，對急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好療效。第41頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1.結(jié)構(gòu)及名稱：2.結(jié)構(gòu)區(qū)別

煙酰胺尼可剎米二、異煙肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

第42頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸；從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。合成具有-NH-CH＝S基團的化合物得到具有抗結(jié)核活性的藥物--氨硫脲將氮原子從苯核外移到苯核上–得到異煙醛縮氨硫脲第43頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三中間體Isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強大的抑制和殺滅作用Isoniazid成為抗結(jié)核的首選藥物第44頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三3.性質(zhì)1)-NH-NH2→還原性在AgNO3；Br2的條件下成COOH2)+醛酮→腙3)與Mn+絡(luò)合第45頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色。配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用堿性液中分解第46頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Isoniazid的合成第47頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用機理一Isoniazid被轉(zhuǎn)換為異煙酸，異煙酸作為煙酸的抗代謝物。異煙酸代替煙酸被結(jié)合到NAD＋中，受到欺騙的NAD＋則不能催化正常的氧化還原反應(yīng)。作用機理二通過阻斷去飽和酶的作用，使細菌的耐酸性喪失。Isoniazid抑制C24和C26飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換到C24和C26不飽和脂肪酸，不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體，霉菌酸則是細菌細胞壁的一種關(guān)鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成。說明了Isoniazid對結(jié)核桿菌的細胞壁作用的選擇性。第48頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三構(gòu)效關(guān)系研究異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣第49頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Isoniazid的代謝途經(jīng)大部分代謝為失活物質(zhì)，主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除。N-乙酰異煙肼的活性僅1％。乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?。第50頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Isoniazid結(jié)構(gòu)類似的抗結(jié)核藥乙硫異煙胺吡嗪酰胺對氨基水楊酸鈉第51頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、乙酰水楊酸抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專屬性強，主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療和某些抗結(jié)核藥物不耐受時使用。三、對氨基水楊酸第52頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三四、帕司煙肼(Pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對于乙酰化速度快的病人,具有實用價值★將兩者制成復(fù)合物用于臨床第53頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

★C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低

★C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代

★C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物

★代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征五、喹諾酮抗結(jié)核藥物第54頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類:利福平(Rifamycin)利福噴丁(Rifapentine)其他類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素第55頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素★由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有RifamycinB、O、S、SV和X★結(jié)構(gòu)為27個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)★呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定★天然物抗菌作用弱★結(jié)構(gòu)改造進行半合成得到利福平第56頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三利福平（甲哌利福霉素）含27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素★紅色結(jié)晶粉末,遇光易變質(zhì),水溶液易氧化,活性降低★不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高★含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物★含哌嗪顯堿性★故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)★對其結(jié)構(gòu)改造——合成利福噴丁第57頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三利福平（Rifampin甲哌利福霉素）結(jié)構(gòu)27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)中含一個萘核一平面芳香核與一立體脂肪鏈相連成橋環(huán)第58頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)構(gòu)剖析第59頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三利福定（Rifadine）利福噴?。≧ifapentine）利福平（Rifampin）第60頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抑制細菌DNA合成依賴的RNA聚合酶（DDRP）；–對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性。–對G+和G-的DDRP有較強的抑制作用。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。作用機理對G+作用少的解釋：對G+的穿透性很差Rifampin對G+的感染治療作用較少第61頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三與酶的結(jié)合DDRP酶含有兩個鋅原子，導(dǎo)致對RNA合成的抑制萘核π-π鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C5和C6上氧原子與鋅原子螯合C17和C19上的氧和DDRP形成較強的氫鍵結(jié)合第62頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究1．6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基2．基團在一個平面上，對與DDRP結(jié)合有十分重要的作用3．C-17和C-19乙酰物無活性4．大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低5．將大環(huán)打開失去抗菌活性6．在C-8上引進不同取代基往往使抗菌活性增加亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。第63頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三吸收：Rifampin在腸道中被迅速吸收；食物可干擾吸收–應(yīng)空腹服用。代謝：脫乙?；鵕ifamycins，抗菌活性為Rifampin的1／8~1／10在尿中發(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物3-甲?；鵕ifamycinsSV，低抗菌活性第64頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）第65頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學(xué)說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻第66頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。一、發(fā)展第67頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三SulfanilamideProntosilProntosilSoluble第68頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三基本結(jié)構(gòu)5500化合物成為藥物的有20余種1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性第69頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用機制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質(zhì)細菌磺胺TMP對氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶第70頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性第71頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取PABA微生物對磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成PABA一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)第72頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

代謝拮抗

與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細胞的生長多采用生物電子等排原理第73頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用：t1/2長，2次/1天服藥

SMZ+TMP=5:1比例(復(fù)方新諾明）抗菌譜廣典型藥物：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結(jié)構(gòu):化學(xué)名:4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)第74頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三磺胺嘧啶（Sulfadiazine)4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀。稀鹽酸、強堿中溶解。第75頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三磺胺嘧啶銀–具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對綠膿桿菌有抑制作用?；前粪奏や\–用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。第76頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系第77頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1、基本結(jié)構(gòu)：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基構(gòu)效關(guān)系第78頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)第79頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三甲氧芐啶（Trimethoprim）甲氧芐氨嘧啶5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥對G+和G-具有廣泛的抑制作用第80頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用機制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。第81頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三增效的機制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌代謝受到雙重阻斷；從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍；使對細菌的耐藥性減少。第82頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三應(yīng)用：Trimethoprim常與磺胺異噁唑或磺胺嘧啶合用治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林也可以與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治選擇性：Trimethoprim對二氫葉酸還原酶的親和力的差異。對人和動物的要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍；它對人和動物的影響很??；毒性也較弱。第83頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)第84頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。第85頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類代表藥分類第86頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三兩性霉素BAmphotericinB為多烯結(jié)構(gòu)的抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大第87頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三為麥角甾醇生物合成抑制劑結(jié)構(gòu)特點：含1或2個咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu)唑環(huán)結(jié)構(gòu)中的N與芳烴相連芳烴上多連有1個或2個X原子氮唑類抗真菌藥第88頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑類藥物

咪康唑

miconazole第89頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑類藥物第90頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑硝酸益康唑（Econazole）乙醇的取代物–羥基為氯苯醚–C-1被二氯苯基取代–C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)C-1是手性碳使用消旋體第91頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Econazole的合成

付克反應(yīng)

LiAlH4選擇性還原C=O——C-OH第92頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用機制第93頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇氟康唑（Fluconazole）對真菌的細胞色素P-450有高度的選擇性使真菌細胞失去正常的甾醇–14α-甲基甾醇在真菌細胞內(nèi)蓄積–抑制真菌第94頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三構(gòu)效關(guān)系第95頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第五節(jié)抗病毒藥物

AntiviralAgents第96頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三病毒是能感染所有生物細胞的微小有機體，利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和增殖，–病毒一旦進入宿主細胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細胞內(nèi)，被某種發(fā)病因子激活，就可以在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生細胞毒性或引起各種疾病。第97頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三理想的抗病毒藥物能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細胞代謝。至今還沒有一種抗病毒藥物可達到此目的。許多抗病毒藥物在達到治療劑量時對人體亦產(chǎn)生毒性第98頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物臨床上常用的藥物主要有如下幾類：抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥增強機體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等第99頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類第100頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三金剛烷胺類

Amantadine為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入.感冒藥第101頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗菌譜有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株。對德國水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。–在體外和動物模型中，對人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用臨床應(yīng)用在48小時內(nèi)對由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而對B型流感病毒引起的呼吸道感染則無效。第102頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三利巴韋林Ribavirin化學(xué)名：★1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）第103頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Ribavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。作用機制第104頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用廣譜抗病毒藥用于治療呼吸道感染、乙型腦炎、腮腺類、帶狀皰疹、病毒性肺炎等治療甲型肝炎、乙型肝炎對流行性出血熱有效艾滋病預(yù)防用藥第105頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三triazoleglycosideRibavirin的合成第106頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三齊多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市

第107頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制劑：核苷類與非核苷類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:AZT3’-疊氮-3’-脫氧胸腺嘧啶Zidovudine齊夫多定

作用機制:3’-位的疊氮N3，取代OH，抑制3’,5’-磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止病毒DNA鏈的延長?；钚缘娜姿猃R夫多定（AZTTP）對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細胞DNA聚合酶強100倍，高度選擇性。第108頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第109頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三扎西他濱司他夫定拉米夫定去羥肌苷PurinedideoxynucleosideGiveninadvancedHIVinfectionSideeffect:PainfulperipheralneuropathyandpancreatitisRapidlyabsorbedThroughGItractCombinationwithDDI,ddCord4TPyrimidineanalogueHighbioavailabilityLowtoxicitySideeffect:Pain,tingling,numbnessinhandsandfeetPyrimidineanalogHighbioavailabilitySideeffects:stomatitis,rash,fever,malaise,arthritis,etal第110頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）結(jié)構(gòu)改造(因生物利用度低):C-9位側(cè)鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物法昔洛韋為前藥結(jié)構(gòu)：為開環(huán)的核苷類阿昔洛韋第111頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三作用機制在細胞內(nèi)經(jīng)病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的Acyclovir三磷酸酯Acyclovir三磷酸酯的濃度比細胞內(nèi)DNA聚合酶濃度低許多時，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶在皰疹病毒感染細胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收Acyclovir比正常細胞快，對正常細胞的毒性比感染細胞低。第112頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三開環(huán)的核苷類抗病毒藥物第113頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三HIVProteaseInhibitor蛋白水解酶抑制劑HIV在復(fù)制過程中編碼2種多聚蛋白p55和p60，這兩種蛋白前體在HIVpol基因編碼蛋白酶(protease，PR)作用下分別裂解成具有結(jié)構(gòu)蛋白活性和病毒特異性的酶。HIVPR的特異性裂解活性對該病毒復(fù)制周期正常運轉(zhuǎn)和病毒毒粒成熟至關(guān)重要，是病毒復(fù)制必需的酶，可以作為抗HIV的藥物靶點。PeptidePeptidemimeticsnonpeptide

第114頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Indinavir,茚地那韋Nelfinavir,萘非那韋沙奎那韋Ritonavir,利托那韋nonpeptideProteaseInhibitors第115頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs第116頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

第117頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類第118頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥第119頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類第120頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三阿苯達唑albendazole[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)第121頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)構(gòu)特點苯并咪唑胍基丙巰基第122頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)現(xiàn)-四咪唑衍生物左旋咪唑是一種廣譜的驅(qū)腸蟲藥

選擇地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶使延胡素酸不能還原為琥珀酸影響蟲體肌肉的無氧代謝，減少能量的產(chǎn)生

蟲體肌肉麻痹后，蟲隨糞便排出體外第123頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)現(xiàn)-苯并咪唑保留四咪唑分子中的咪唑環(huán)將氫化噻唑環(huán)打開第124頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Albendazole的合成第125頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。第126頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑第127頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開發(fā)三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對日本血吸蟲作用最強（二）分類：第128頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)左旋體的療效高于消旋體用消旋體第129頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三2.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮第130頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三3.作用廣譜抗寄生蟲藥，對日本血吸蟲有殺滅作用–低濃度時（5μg/ml），可刺激血吸蟲使其活性加強–較高濃度時（5mg/ml）蟲體即孿縮

療效高、療程短、代謝快、毒性低4.作用機制對蟲的糖代謝有明顯的抑制作用–影響蟲對葡萄糖的攝入–促進蟲體內(nèi)糖原的分解，使糖原明顯減少或消失第131頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三5.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成第132頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三還原、重排反應(yīng)一步三反應(yīng)：一個雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2第133頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng),R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解第134頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三為什么Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應(yīng),后者的親電性差第六步:?；磻?yīng)第135頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學(xué)研究.第136頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三喹啉類：奎寧(Quinine)氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類第137頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）喹啉類抗瘧藥物4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進一步分為第138頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧第139頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

★以氯喹為先導(dǎo)物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)現(xiàn)

咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

具有高效、速效、低毒特點，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設(shè)計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強第140頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P342第141頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)第142頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第143頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)光學(xué)活性的差別導(dǎo)致藥效不同Quinidine對Chloroquine敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比Quinine大2~3倍，–在體內(nèi)也有相同的結(jié)果Quinidine比Quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用第144頁，共155頁，2023年，2月20