中藥新藥開(kāi)發(fā)與

中藥新藥開(kāi)發(fā)學(xué)講義

（二）藥學(xué)部分玄振玉一中藥、天然藥物、植物藥的概念二新藥、創(chuàng)新藥物的概念三新藥研發(fā)、藥品注冊(cè)的國(guó)內(nèi)歷史沿革引言新藥開(kāi)發(fā)流程及核心內(nèi)容二藥學(xué)研究的內(nèi)容三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四制劑的研究及中試五小結(jié)與討論主要內(nèi)容一新藥開(kāi)發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開(kāi)發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開(kāi)發(fā)的幾點(diǎn)指導(dǎo)思想基本要求：安全、有效、質(zhì)量可控有效性是藥品的靈魂，重視風(fēng)險(xiǎn)—獲益比時(shí)刻考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，簡(jiǎn)單化原則立項(xiàng)依據(jù)是一切研究的中心思想新藥發(fā)現(xiàn)具有偶然性，新藥研究應(yīng)有循證思維二藥學(xué)研究的內(nèi)容7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11.提供植物、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗(yàn)證資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！?3.化學(xué)成份研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料?！?6.樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注：紅色字體內(nèi)容限2類(lèi)、3類(lèi)新藥及無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材制備的5、6類(lèi)新藥。藥學(xué)研究的內(nèi)容一、原料藥的制備方法及質(zhì)量控制(有效部位、有效成分類(lèi))二、劑型研究及選擇的依據(jù)三、制劑的穩(wěn)定性四、質(zhì)量控制方法研究

1）有效性物質(zhì)的控制（5類(lèi)強(qiáng)調(diào)）

2）特征性物質(zhì)的控制（6類(lèi)強(qiáng)調(diào)）

3）雜質(zhì)的控制（1類(lèi)強(qiáng)調(diào)）藥學(xué)研究需要解決的問(wèn)題三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、原料藥的概念指用于生產(chǎn)各類(lèi)制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份。由化學(xué)合成、植物提取或著生物技術(shù)所制備的各種用來(lái)作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無(wú)法直接服用的物質(zhì)（化藥中的概念）。

1）6類(lèi)復(fù)方藥的原料：飲片或中藥提取物。

2）5類(lèi)有效部位藥的原料：可控有效總類(lèi)成分大于50%的提取物。

3）1類(lèi)有效成分藥的原料：可控單個(gè)單體有效成份大于90%的提取物。注意：

1）區(qū)分原料藥（crudedrug）和中間體（intermediate）的概念。

2）原料藥必須有嚴(yán)格的統(tǒng)一質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)標(biāo)或地標(biāo)）。中藥原料藥：指直接用于制劑投料用的，具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥飲片、中藥提取物。

原料藥的研究制備方法及質(zhì)控討論：以下藥物的原料是？1）六味地黃丸2）銀杏葉片3）三七總皂苷膠囊4）注射用銀杏內(nèi)酯B5）蟲(chóng)草菌絲膠囊原料藥的制備方法及質(zhì)控二、原料藥的研究制備方法

◆沒(méi)有法定標(biāo)準(zhǔn)的提取物、藥材需要用于投料制備成品藥物時(shí)，必須按照一定的準(zhǔn)則研究制定標(biāo)準(zhǔn)并提出注冊(cè)，方可用做原料藥。

◆當(dāng)前法規(guī)的局限：除國(guó)家統(tǒng)一制定的提取物標(biāo)準(zhǔn)外，僅限滿(mǎn)足有效部位、有效成分原料的中藥提取物方可提出注冊(cè)，且僅限于所申報(bào)制劑使用。

◆新發(fā)現(xiàn)藥材用作5、6類(lèi)新藥原料，研究注冊(cè)資料非常復(fù)雜，可考慮申報(bào)地方標(biāo)準(zhǔn)。

例：克感解毒軟膠囊原料：中藥連翹的種子（連翹心）提取得到的有效部位連翹子無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，申請(qǐng)新藥注冊(cè)有兩種途徑：方法一：先申請(qǐng)連翹子為地方標(biāo)準(zhǔn)藥材（省標(biāo)），批準(zhǔn)后然后提交有效部位原料及制劑的注冊(cè)。方法二：藥材按國(guó)家4類(lèi)新藥（藥材新的藥用部位）申報(bào)，同時(shí)按4+5類(lèi)申報(bào)有效部位及制劑的注冊(cè)，一起向國(guó)家局提出注冊(cè)申請(qǐng)。根據(jù)當(dāng)前注冊(cè)法規(guī)，顯然前者所提供的研究資料少（藥用證明，顯微鑒別，樣品）原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效部位的概念是指含同類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的可控有效物質(zhì)之和大于總質(zhì)量份數(shù)的50%的中藥、天然藥物或復(fù)方的提取物。稱(chēng)呼：藥材+總××（或多××）區(qū)分：人參總皂苷、白芷總揮發(fā)油、川芎醇提物、丹參多酚酸、地黃莖葉二、有效部位的分類(lèi)

1）單味藥材有效部位：常見(jiàn)一類(lèi)化學(xué)成分，二類(lèi)或兩類(lèi)以上化學(xué)成分也稱(chēng)“有效部位群”，如連翹子總油酚、銀杏葉總酮酯。該類(lèi)按5類(lèi)新藥要求研究并注冊(cè)。

2）復(fù)方有效部位：如參麥總皂苷，該類(lèi)按5類(lèi)要求研究，按6類(lèi)新藥注冊(cè)。

3）有效部位復(fù)方：如注射用丹紅，由丹參總酚酸和紅花總黃酮組成。該類(lèi)按5類(lèi)要求研究，按6類(lèi)新藥注冊(cè)。（兩個(gè)原料注冊(cè)，一個(gè)制劑注冊(cè)）有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控三、有效部位的篩選和確認(rèn)

1、一般篩選方法：溶劑法提取得到藥材的多個(gè)不同極性部位，確認(rèn)有效極性部位，柱層析法細(xì)分為多個(gè)不同極性部位，再次確認(rèn)有效極性部位，同時(shí)分析有效極性部位的化學(xué)成分，找出對(duì)應(yīng)關(guān)系，得到有效部位。

2、有效部位的確定方法需同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)要求：

1）確認(rèn)的含總類(lèi)成分的提取物為藥材有效提取物。方法：藥效效價(jià)法，選擇一個(gè)以上合理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，有效提取物應(yīng)該與制備過(guò)程中去掉的“雜質(zhì)”在藥效上有顯著性差異。

2）確認(rèn)總類(lèi)成分為有效提取物中的有效物質(zhì)。方法：量效關(guān)系法，首先制備含總類(lèi)成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等質(zhì)量給藥，應(yīng)該呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、有效部位提取物制備及質(zhì)控

1、一般制備方法：有效部位篩選確認(rèn)后，可以?xún)?yōu)化制備工藝。本著經(jīng)濟(jì)化、可大生產(chǎn)的原則，實(shí)用和創(chuàng)新相結(jié)合。溶劑提取+柱層析為最常用方法。

2、有效部位的質(zhì)控

1）得率。一般控制在0.5%~5%左右的收率適合產(chǎn)業(yè)化，符合精制的要求。

2）推薦色譜法(HPLC/GC)測(cè)定有效成分（直接對(duì)照品法、內(nèi)標(biāo)法），不推薦單純使用紫外法測(cè)定含量。如用紫外法，需提供其他佐證（如證明主要峰為同類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)等）。

3）化學(xué)控制：可控總類(lèi)有效成分大于50%，未知部分要有研究資料（最好能大體知曉屬于哪一類(lèi)成分），有害雜質(zhì)（或潛在有害雜質(zhì)）需設(shè)定限量或不得檢出。

4）如多類(lèi)成分，需研究控制二者內(nèi)部比例。如非同一工藝下得到的多類(lèi)成分（一般極性相差太大）共同組成的有效部位，還需要分別制定兩類(lèi)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)（可控大于50%）。如連翹子總油酚，總揮發(fā)油、總酚需分別符合有效部位有關(guān)要求。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效成分的概念及注冊(cè)分類(lèi)有效成分，一般是指從中藥或天然產(chǎn)物中提取得到的單體有效化學(xué)成分，一般要求純度大于90%。注冊(cè)分類(lèi)為一類(lèi)新藥。注：有效成分組成的一類(lèi)新藥，注冊(cè)時(shí)一般不要求篩選過(guò)程，也不要求原天然產(chǎn)物有無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，一般企業(yè)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)即可。但對(duì)原料的成藥性要求比較高，特別強(qiáng)調(diào)靶標(biāo)和機(jī)理的探索，基本可以與化藥相當(dāng)。如：注射用連翹酯苷A，一類(lèi)新藥原料藥：連翹酯苷A（純度大于90%），來(lái)源：連翹葉提取得到功用：抗病毒，解熱抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治療。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控二、有效成分原料的質(zhì)量控制除了有效成分含量外，特別重視雜質(zhì)的控制（HPLC法、GC法等）1、雜質(zhì)的概念：任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

區(qū)分概念：雜質(zhì)=無(wú)效物質(zhì)or有害物質(zhì)？2、雜質(zhì)的分類(lèi)：按理化性質(zhì)可分為三類(lèi)：

1）無(wú)機(jī)雜質(zhì)：工藝引入的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，通常為已知。如重金屬、無(wú)機(jī)鹽、活性炭等。

2）有機(jī)雜質(zhì)：工藝引入的有機(jī)雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、樹(shù)脂殘留等，如同系物、異構(gòu)體等，多為未知。其中有些與藥效成分有一定相關(guān)性，又稱(chēng)“有關(guān)物質(zhì)”，如注射用連翹酯苷A中存在的連翹酯苷B、C等。樹(shù)脂殘留指產(chǎn)工藝中用于分離純化的樹(shù)脂由于易裂解而產(chǎn)生的雜質(zhì)：測(cè)定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的殘留量。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控3）溶劑殘留：生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑。一類(lèi)有機(jī)溶劑（致癌、疑似致癌、高毒性）盡量控制不用，如必須用則須嚴(yán)格控制殘留，其限量列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二類(lèi)溶劑為中等毒性物質(zhì)，需做溶劑殘留，可視情況選擇性列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如乙腈、氯仿、甲醇等；三類(lèi)為低毒性有機(jī)溶劑，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可僅在終端制劑中控制殘留即可，可不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提示：在新藥研究過(guò)程中，應(yīng)充分重視溶劑的選擇和使用。三、中藥中獨(dú)有的雜質(zhì)類(lèi)型

1）鈍性雜質(zhì)：如水分、泥沙、非藥用部位，影響劑量的準(zhǔn)確、穩(wěn)定性、療效等；

2）昆蟲(chóng)及微生物污染性雜質(zhì)：包括代謝產(chǎn)物如黃曲霉素等。

3）特殊雜質(zhì)，是指在某一些中藥制劑中單獨(dú)存在的雜質(zhì)，是在制備過(guò)程或貯存中可能產(chǎn)生的某一雜質(zhì)，而非其他制劑均能產(chǎn)生的。這種雜質(zhì)在藥典中列入個(gè)別制劑的檢查項(xiàng)下。如桑寄生寄生在夾竹桃上有明顯的強(qiáng)心苷反應(yīng)，要做強(qiáng)心苷檢查。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、制劑的研究和中試一、制劑旦的研究?jī)?nèi)扶容1、劑型兄的選擇跑：可用嫂文獻(xiàn)、壇化學(xué)指乎標(biāo)、動(dòng)攤物實(shí)驗(yàn)盲來(lái)證明荒劑型選煮擇的科腿學(xué)性和章最佳性或。2、處方真設(shè)計(jì)：1）處方惹前研究陜：保證享藥物的榆穩(wěn)定、注有效，使并使制賀劑處方各和制劑跑工藝適凍應(yīng)工業(yè)差化生產(chǎn)躬的要求陶，應(yīng)充轉(zhuǎn)分考慮促藥物原睡料的性膊質(zhì)（物第理性質(zhì)宗、化學(xué)幻玉性質(zhì)）數(shù)。例如這，用于針制備固莊體制劑礙的原料加，應(yīng)主里要了解荷其溶解陰性、吸揉濕性、免流動(dòng)性會(huì)、穩(wěn)定臥性、可紅壓性、軟堆密度風(fēng)等內(nèi)容則；用于附制備口猾服液體虧制劑的京原料，育應(yīng)主要接了解其猜溶解性冬、酸堿準(zhǔn)性、穩(wěn)機(jī)定性以裹及嗅、給味等內(nèi)漂容，并登提供文泡獻(xiàn)或試刷驗(yàn)研究腐資料。2）輔料路的選擇蹤蝶：具有裕法定藥謠用標(biāo)準(zhǔn)鬼，應(yīng)滿(mǎn)梁足制劑殿成型、演穩(wěn)定、德作用特頃點(diǎn)的要蟻求，不澡與藥物凱發(fā)生不頁(yè)良相互悄作用，監(jiān)避免影縣響藥品扛的檢測(cè)素用輔料卸的種類(lèi)零、型號(hào)艱、規(guī)格巡壽、用量限等。為祖減少研且究中的諸盲目性靠，提高淚工作效治率，獲益得預(yù)期程的效果享，可在組預(yù)實(shí)驗(yàn)殲的基礎(chǔ)冬上，應(yīng)寫(xiě)用各種烤數(shù)理方蒙法安排微試驗(yàn)。知如采用臂單因素蒼比較法竭，正交課設(shè)計(jì)、輕均勻設(shè)方計(jì)或其填他適宜文的方，縣同時(shí)考旗慮到經(jīng)濤濟(jì)性，鏟盡量不導(dǎo)用昂貴駐輔料，賽少用輔完料。制劑的研采究及中試3）處方軍篩選：通初步確脹定制劑域處方組環(huán)成，明峽確所用譜輔料的撒種類(lèi)、驕型號(hào)、道規(guī)格、直用量等垃。為減剩少研究鏈中的盲殼目性，因提高工庭作效率帳，獲得基預(yù)期的掃效果，肚可在預(yù)途實(shí)驗(yàn)的桂基礎(chǔ)上濕，應(yīng)用命各種數(shù)早理方法民安排試環(huán)驗(yàn)。如不采用單喘因素比幸較法，鬼正交設(shè)耕計(jì)、均遭勻設(shè)計(jì)筋或其他唐適宜的蛇方法。3、成型工摧藝研究：謎制劑成型余工藝研究術(shù)是按照制忙劑處方研尼究的內(nèi)容舌，將制劑園原料與輔趣料進(jìn)行盤(pán)加工處理絡(luò)，采用客撈觀、合理內(nèi)的評(píng)價(jià)指侮標(biāo)進(jìn)行篩車(chē)選，確定奏適宜的輔湖料、工藝桿和設(shè)備，迷制成一定跟的劑型并跳形成最終林產(chǎn)品的過(guò)殼程。通過(guò)刮制劑成型詳研究進(jìn)一虹步改進(jìn)和樓完善處方庸設(shè)計(jì)，最澆終確定制民劑處方、寫(xiě)工藝和設(shè)哪備。4、直接分接觸藥恰品的包恨材的選盼擇：穩(wěn)仿定，經(jīng)微濟(jì)。制劑的蠶研究及歪中試一、傳統(tǒng)偉的“三效辜、三小、貞五方便”汪：“高效風(fēng)、速效陽(yáng)、長(zhǎng)效勉”，“腿劑量小逃、毒性翻小、副你作用小養(yǎng)”和“匹生產(chǎn)、略運(yùn)輸、諷貯藏、鐵攜帶、耀使用方賣(mài)便”二、7性：載兇藥性、卡釋藥性稱(chēng)、穩(wěn)定荒性、治誤療性、千安全性誘、方便連性、經(jīng)磁濟(jì)性載藥量：扔如復(fù)方中蹦藥，多量坊大，故宜夸選擇顆粒軌、合劑等桶，片、膠墻囊原則每終次不得服敵用超過(guò)5粒。釋藥性：阻靜脈-舌下-直腸-肌注-口含-內(nèi)服速釋齒（分散、聲速崩、滴洋丸等）-內(nèi)服普通-普通外用牧。穩(wěn)定性渣：片劑繁和膠囊溫，水針滋和粉針脾，小針企和輸液俗，合劑虎和顆粒膠、口服纏和注射斜等。治療性：經(jīng)結(jié)合主治嚇病癥，選川擇最佳劑向型。安全性溜：堅(jiān)持諸“能口軋服不注夕射，能杰外用不觀內(nèi)服，膠能局部殺不全身黑”的原訂則。方便性：運(yùn)生產(chǎn)、運(yùn)耀輸、儲(chǔ)藏貓、攜帶、尸使用。經(jīng)濟(jì)性盲：不得別顯著增懂加制備掏成本。劑型選擇紛的基本原找則例：注射疏用連翹酯峽苷劑型選各擇理由1、原料連寺翹酯苷對(duì)虜酸堿不穩(wěn)護(hù)定，易被當(dāng)胃酸破壞渡。——排除口柱服可能桑（動(dòng)物筍實(shí)驗(yàn)表躲明，口嚼服無(wú)效鴿；藥代肢表明，筑口服生柏物利用怎度僅為許注射5%）。結(jié)賤合主治暖病癥為豎病毒性誓上呼吸磁道感染甩急性期先，可以守考慮注矛射給藥扯。2、水溶邊液狀態(tài)謎下穩(wěn)定革性差?！懦?、大律輸液可界能。3、半衰期柳短，約70分鐘代謝98%?！∪庾⑴疑淇赡墁F(xiàn)性不大啞。綜上，可哨以認(rèn)為靜仆脈注射用該凍干粉為競(jìng)最佳劑型嶼。小結(jié)：注費(fèi)射劑為高爺風(fēng)險(xiǎn)劑型脫，選擇時(shí)拼應(yīng)注意以礎(chǔ)下幾點(diǎn)：1、可用于小治療急性耳病癥或危叮重病癥新捆藥的劑型脊選擇；2、必須和展口服用藥鋸?fù)緩阶隹善切诺乃幮г鴮W(xué)比較（痰兩個(gè)以上魯動(dòng)物模型群）；3、能否紅實(shí)現(xiàn)嚴(yán)崗格的質(zhì)壞控。（60%成分可改知，指望紋圖譜容）——復(fù)方基奇本達(dá)不甩到。劑型選擇岡的基本原溝則一、中試功的概念及廁意義：又稱(chēng)中床試放大芹，是指污在實(shí)驗(yàn)赤室完成蹤蝶系列工甘藝研究窄后，采拒用與生訪產(chǎn)基本孔相符的吼條件進(jìn)撲行工藝織放大研喜究的過(guò)童程。中試研究仍是對(duì)實(shí)驗(yàn)頭室工藝合種理性的驗(yàn)笑證與完善忙，是保證烏工藝達(dá)到肌生產(chǎn)穩(wěn)定炭性、可操促作性的必漢經(jīng)環(huán)節(jié)，莊是藥物研蝴究工作的遲重要內(nèi)容頑之一，直膽接關(guān)系到均藥品的安伐全、有效斜和質(zhì)量可辯控。是銜梢接實(shí)驗(yàn)室葡小試研究鞏和大生產(chǎn)億的重要環(huán)兵節(jié)，也是燙為新藥研泉究過(guò)程中遷藥理毒理翻研究、穩(wěn)中定性研究枝等提供研免究用藥。二、中試覽用設(shè)備：復(fù)根據(jù)中試待用藥量而折定，與大汪生產(chǎn)設(shè)備戚基本原理哪一致。制劑的中咬試三、中考試量：象一般要腫連續(xù)做呈三個(gè)批蠟次，每斤批投料量為十倍距制劑處料方量（100私0個(gè)制劑單陰位）。另纏根據(jù)具體疲實(shí)際適當(dāng)證調(diào)整。制費(fèi)劑單位如潔下：膠囊、唇片劑、霞顆粒、隊(duì)合劑（教口服液第）、注唇射劑：100連0粒、片、論克、毫升別、支；注：1）合劑持（大容曬量，如100毫升）趙，應(yīng)適方當(dāng)放大擊中試量斑；2）有效部擺位、有效閥成分，考耀慮到原料離制備的難雖度，可適剪當(dāng)縮小中咱試量。3）為方敢便用藥賓，為藥左理毒理怨提供的專(zhuān)樣品，楚可以是姿原料、戚浸膏、崖大劑量壞包裝等輛。但，最終比要求，必牌須要達(dá)到陷中試的目死的。制劑的中嚴(yán)試一、穩(wěn)定武性研究的槽概念及意臘義是指中剖藥、天舞然藥物嘴（原料寶或制劑粒）的化沙學(xué)、物賤理及生靠物學(xué)特濤性發(fā)生釣變化的灰程度。鏟通過(guò)穩(wěn)湖定性試給驗(yàn)，考載察中藥但、天然完藥物在澆不同環(huán)宅境條件莊（如溫杠度、濕秩度、光橫線等）竿下藥品鍬特性隨燥時(shí)間變鞠化的規(guī)果律，以巷認(rèn)識(shí)和檢預(yù)測(cè)藥乒品的穩(wěn)牢定趨勢(shì)腸，為藥粗品生產(chǎn)譜、包裝竭、貯存繡、運(yùn)輸水條件的覆確定和凈有效期榆的建立禿提供科課學(xué)依據(jù)修。二、穩(wěn)企定性研托究的內(nèi)記容根據(jù)研柳究目的訪和條件雜的不同冊(cè)，穩(wěn)定喉性研究術(shù)內(nèi)容可享分為影呀響因素屋試驗(yàn)、太加速試娛驗(yàn)和長(zhǎng)瀉期試驗(yàn)陵。另外紛，靜脈度注射還差需要做忠使用配山制穩(wěn)定尾性試驗(yàn)粒（鹽、題糖注射蓋用水）故?？疾靸?nèi)容責(zé)：結(jié)合質(zhì)驗(yàn)量標(biāo)準(zhǔn)、逝藥典相關(guān)提要求，有蛾效成分特睬別注意有澡關(guān)物質(zhì)的察變化，有棕效部位關(guān)精注各成分柏的變化，調(diào)復(fù)方應(yīng)注束意同時(shí)間軟批間、同包批內(nèi)不同離時(shí)間指標(biāo)掌成分的穩(wěn)掛定性。制劑（原夫料）的穩(wěn)惱定性研究1、影響因?qū)卦囼?yàn)：炮在劇烈條州件下探討鞏藥物的穩(wěn)頌定性、了參解影響其穿穩(wěn)定性的腦因素及所星含成份的罵變化情況齊。為制劑誓處方設(shè)計(jì)曬、工藝篩嫌選、包裝齒材料和容柿器的選擇翠、貯存條涼件的確定尿、有關(guān)物赴質(zhì)的控制噸提供依據(jù)碧。并為加爭(zhēng)速試驗(yàn)和牌長(zhǎng)期試驗(yàn)慣應(yīng)采用的杯溫度和濕曾度等條件鋪提供參考撤。研究?jī)?nèi)砍容：包昨括高溫旺、高濕蔽、強(qiáng)光漿試驗(yàn)，蹦可用小罵試樣品瓣研究，貫僅有效疏成分新藏藥需做此。2、加速單穩(wěn)定試榨驗(yàn)：是袖在加速鄰條件下拍進(jìn)行的糕穩(wěn)定性嗓試驗(yàn)，鋸其目的默是在較布短的時(shí)悟間內(nèi)，封了解原斃料或制兇劑的化聽(tīng)學(xué)、物晌理和生當(dāng)物學(xué)方炸面的變摘化，為組制劑設(shè)拌計(jì)、質(zhì)兔量評(píng)價(jià)傲和包裝慕、運(yùn)輸抽、貯存逗條件等清提供試嗓驗(yàn)依據(jù)魂，并初謹(jǐn)步預(yù)測(cè)豪樣品的姻穩(wěn)定性筒。研究?jī)?nèi)秀容：周蘭期6個(gè)月，在劇試驗(yàn)期間位第0、1、2、3、6個(gè)月末賠取樣檢炕測(cè)，條固件因劑碧型而異這，詳見(jiàn)智指導(dǎo)原欠則。需鴿用三批停中試樣照品，在蓬專(zhuān)用藥寇品留樣干柜內(nèi)研盛究。制劑（原怨