臨床精神藥理學

臨床精神藥理學首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院第一節(jié)簡史、定義和分類一、簡史現(xiàn)代精神病的藥物治療始于本世紀50年代。1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire醫(yī)生首次用于治療一例躁狂病人，1952年法國的兩位醫(yī)生Delay和Deniker進一步證實了氯丙嗪治療精神病的作用1957年合成第一個抗焦慮藥利眠寧1958年發(fā)現(xiàn)丙咪嗪的抗抑郁作用60~70年代許多精神藥物包括氯氮平的相繼問世，并開發(fā)了緩釋劑型80年代SSRI類抗抑郁藥的開發(fā)90年代非典型抗精神病藥的開發(fā)risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998)二、定義精神藥理學(psychopharmacology)或稱神經(jīng)精神藥理學（neuro-psychopharmacology)是有關精神藥物的藥理學，研究精神藥物于機體，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其高級部位相互作用的學科。探討精神藥物的作用機制和規(guī)律，指導臨床合理用藥，對精神疾病進行有效的防治為精神疾病的病因學、病理生理學研究提供線索，為新藥開發(fā)提供依據(jù)二、定義精神藥物(psychotropicdrugs)是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并能影響人類的認知、情感和行為等精神活動的藥物。精神藥物包括：擬精神病藥物psychotomimeticdrugs精神病治療藥物psychotherapeuticdrugs二、定義用于治療精神障礙的藥物有三個可以交替使用的名稱：精神藥物(psychotropicdrugs)精神活性藥物(psychoactivedrugs)精神治療藥物(psychotherapeuticdrugs)精神藥物的定義廣義上包括：精神活性藥物精神治療藥物精神藥物的定義狹義上：精神藥物與精神治療藥物等同精神活性藥物傾向于描述成癮藥物以及擬精神病藥(psychotomimeticdrugs)等。三、分類精神藥物或精神治療藥物目前常按照臨床應用為主，化學結構和主要作用為輔的原則進行分類，主要有四類：抗精神病藥(antipsychotics或neuroleptics)抗抑郁藥(antidepressants)抗躁狂藥(antimanicdrugs)抗焦慮藥(anxiolyticdrugs)詳細分類1.擬精神病藥:2.精神病治療藥:(1)抗精神病藥(antipsychoticdrugs)，又稱神經(jīng)阻滯劑(neuroleptics)(2)抗抑郁藥(antidepressants)(3)抗躁狂藥(antimanicdrugs)又稱情感穩(wěn)定劑(moodstabilizers)(4)抗焦慮藥(antianxietyagents或anxiolytics)(5)抗強迫藥(anti-OCDdrugs)

此外，還有一些藥物也可廣義地歸屬于此，它們是：(6)精神振奮藥(psychostimulants)(7)鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)(8)抗癲癇藥(anticonvulsants)(9)腦代謝藥或促智藥(nootropicdrugs)(10)抗錐外反應藥(anti-EPSdrugs)第二節(jié)臨床精神藥理學基礎一、臨床藥理學的概念臨床藥理學是研究人體與藥物之間的相互作用關系和規(guī)律的一門新興學科臨床藥理學的研究內容包括：藥理學方面的藥代動力學和藥效動力學臨床方面如新藥試用、藥物療效和安全性、藥物相互作用以及個體或人種差異等臨床藥理學的主要任務新藥研究與評價市場藥物再評價藥物不良反應監(jiān)察指導臨床合理用藥，進行治療藥物監(jiān)測，病人會診教學與培訓向藥品的生產和管理部門及臨床醫(yī)生提供咨詢意見二、藥代動力學基礎藥物的體內過程吸收藥物血液游離型蛋白結合型代謝產物肝臟藥物代謝腎臟原型和代謝物組織貯存游離藥物組織結合藥物作用部位游離藥物受體結合藥物藥物的體內過程轉運：被動轉運和主動轉運吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉運的過程分布：藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內液轉運的過程排泄：藥物以原型或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的的轉運過程轉化代謝：藥物在體內發(fā)生化學結構變化的過程藥物的體內過程：吸收影響藥物吸收的因素：藥物的理化性質給藥途徑：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下、口服、皮膚劑型用藥部位的血流情況藥物的體內過程：吸收首過效應：某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而使進入體循環(huán)的藥量減少生物利用度：藥物劑型中能被吸收進入體循環(huán)的藥物的相對分量和速度藥物的體內過程：吸收精神藥物吸收方面的特點：多數(shù)精神藥物吸收迅速降低胃酸干擾精神藥物吸收的藥物：奧美拉唑H2受體阻滯劑西咪替丁和雷尼替丁抗酸藥影響胃腸蠕動從而影響精神藥物吸收的藥物：抗膽堿能藥減少促胃腸動力藥如甲氧氯普胺(胃復安)增強胃腸蠕動藥物的體內過程：分布多數(shù)精神藥物的血漿蛋白結合率大于90%，鋰鹽是個例外，藥物可以通過與血漿蛋白競爭結合而影響藥物的游離濃度。精神藥物多是高脂溶性，易于透過血腦屏障并在組織中蓄積。血腦屏障：是血液與腦細胞，血液與腦脊液，腦脊液和腦細胞之間隔膜的總稱，形成對腦組織的生理性保護屏障藥物的體內過程：代謝又稱生物轉化，涉及藥物的活化與滅活轉化步驟分為兩步：第一步酶催化的氧化、還原或分解第二步與體內某些物質(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相結合，或被甲基化、乙酰化涉及代謝的酶分為：專一性酶和非專一性酶專一性酶如乙?；?、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶等非專一性酶如肝微粒體混合功能酶，即P450酶(cytochromeP450,CYP)，又稱肝藥酶酶活性存在個體差異并可以受到誘導或抑制藥物代謝的遺傳多態(tài)性乙酰化多態(tài)性乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的缺陷。氧化代謝多態(tài)性，如CYP2D6,CYP2C19CYP2C19在黃種人中弱代謝者占15%~17%CYP2C19參與米帕明(丙咪嗪)的去甲基代謝，弱代謝者用藥時米帕明代謝慢血藥濃度高。精神藥隊物代謝任方面的旋相互作株用酒精、某礦些藥物(企巴比妥類哪及抗癲癇酸藥)和吸伯煙可以誘蠻導酶增強腥代謝活性薄，從而降娘低合用藥菌物的濃度陸。帕羅西萬汀及西澇咪替丁誓抑制C畢YP2逃D6，自不宜與戚三環(huán)抗隆抑郁劑像、抗精信神病藥巾合用。對CY哭P3A愉4的抑霜制，氟感伏沙明持和氟西恒汀不應碧與下述扇藥物合卡用：抗柴組胺藥細特非那冰定和阿野司咪唑牽(息斯綁敏)、詳阿普唑風侖、三箭唑侖以疑及卡馬前西平。氟伏沙檔明抑制蛛CYP戀1A2釀，不應舒與茶堿延和氯氮薦平合用蜂。對CYP著2C9/因10和C排YP2C傳19的抑味制使下列噸藥物合用奇必須慎重裙：氟西汀鄉(xiāng)豐與苯妥英奏、舍曲林強與降糖藥現(xiàn)甲苯磺丁雜脲、氟伏滴沙明與抗假凝劑華法棵林。藥物的尺體內過帶程：排泄精神藥物脆主要通過斧肝臟代謝披產生水溶敢性代謝產擺物，經(jīng)由升膽汁、糞撕便和尿液株排泄。精神藥物蹤蝶還可以通李過汗液、譜淚液和乳咐汁排泄，稼因此服藥致婦女不應叮給孩子哺娃乳。鋰與鈉競拍爭腎臟重你吸收，攝勤入鈉的多烘少影響鋰蹄的體內蓄沿積。肝腸循妄環(huán)：藥物考極性得高的代偷謝物思膽道礎十二指削腸舌結曠合型水食解后重競新吸收時間(h鐵)血藥濃睡度Cma帖xTma瞇x單次劑量悲口服藥物述后的時—安量關系曲仰線藥代(葡PK)尿的基本磁概念量時曲持線峰濃度(掩Cmax)達峰時間薪(Tmax)藥時曲晚線下面襪積(A澇UC)消除半衰期(么t1/2)表觀分布癢容積(Vd)穩(wěn)態(tài)血藥過濃度時間(h牌)血藥濃鼻度峰谷連續(xù)多復次給藥慈時的時銳—量曲愉線三、藥效動攪力學基甩礎藥物作用候的基本規(guī)夠律興奮作用種和抑制作裙用選擇性個體差異個體的碰患者對斧某個藥衰物的反洞應可以薄是低效韻應、正徒常效應溉或高效辣應特異性藥輕物效應可冰見于個別托病例治療作新用和不櫻良反應治療作咸用分為膝病因治售療和對愧癥治療不良反膊應分為濱副作用魔和毒性雁反應變態(tài)反應藥物作用露的量效關耽系曲線劑量或濃站度作用效蒙應效能治療濃乎度范圍藥物作很用的基賞本規(guī)律偏：量效關經(jīng)系量效曲謝線：量反應和灶質反應。效能(eff驢ica俱cy)魂藥物所鉗能產生立的最大多作用效駐應。效價(pot框ency循)是指達熄到某一效膚應所需要桿的相對劑壘量，如氟烏哌啶醇效膚價高5m掙g即可達能到氯丙嗪與100m受g所起的壩治療作用裹。多數(shù)精援神藥物治療指數(shù)高用藥安錄全，但鋰鄭鹽的治療弊指數(shù)低安鍵全性小，段需要密切透監(jiān)測濃度混。藥物作用污的基本規(guī)直律：量效關嫩系藥物的跟劑量與子藥物的盞效能最小效肆應量、講最大效泛應和效精能(e飯ffi室cac露y)治療量、限中毒量和甜致死量藥物的搬治療指填數(shù)和安鋤全范圍半數(shù)有效書量(ED50)和半數(shù)幕致死量(餐LD50)藥物的悄治療指碗數(shù)(L糊D50/ED50)安全范裁圍(E互D99-LD1)第三節(jié)精神藥符物的影掛響因素拔和應用硬原則一、影響曲因素年齡和偷性別兒童、老莊年病人孕婦、攝哺乳期喇婦女遺傳和跑種族CYP紡2C1秒9和C姻YP2橋D6的肺遺傳多胃態(tài)性心理和紀病理合并其他舊疾病生物節(jié)甜律藥物相互怕作用藥物相互足作用藥物相曾互作用紗分為三條個方面旋：藥物理化忘性質所產芝生的相互阻作用藥物代謝閑的相互作黃用藥物效佩應的相厭互作用藥物相互彎作用的特脖點藥物相乖互作用染的結果構或是減聲弱或是涉增強可發(fā)生在申體內過程旬的任一環(huán)戲節(jié)藥代相互梯作用主要譜在肝臟代奮謝這一階做段，鋰是設例外藥效相互勸作用：主要是三松環(huán)抗抑郁叫劑與某些塊抗高血壓盾藥之間的漸阻滯效應單胺氧化沈酶抑制劑厘與三環(huán)抗仿抑郁劑或崖選擇性5擾-HT再北攝取抑制框劑合用，潑可以促發(fā)鄰5-HT槐綜合征抗精神病盛藥、抗帕飄金森癥藥局和三環(huán)抗驕抑郁劑合墻用，可以漂引起膽堿額能危象。提倡盡三可能單卡一用藥二、應用生原則：藥物的陸選擇病人的伴診斷、眉癥狀和雅過去用給藥經(jīng)驗邊是藥物尺選擇的互依據(jù)最好應膝用經(jīng)典速的或是竿經(jīng)過嚴潤格臨床懼試驗的庭藥物足量用熊藥而不袍是換藥緊或加其少他藥，紛影響足劑量的最謙大障礙抵是副作若用盡量單一緊用藥，偶典爾合用作惹用機制互住補的藥物緩，應由專逮家處方應用原則族：劑量的鏈選擇原則：菌用可以顏取得最堵大療效兔的最小聯(lián)劑量。律加減劑土量一般邁宜逐漸濟進行劑量范殘圍：正攪確劑量航取決于約癥狀嚴織重程度憂，病人喪年齡和喉體重，束影響藥達物代謝忍的因素用藥間動隔：盡獎可能減惠少用藥爆次數(shù)，油多數(shù)為秘每天一芒次或二干次療程：取澆決于所治邀療的精神聚障礙應用原遷則：治療的依孩從性精神病訪人不依弟從問題游嚴重不依從內影響療鍋效，并妥可導致農兒童誤架服或蓄易意自殺讓病人柔確信需抬服藥，款避免因鈴對藥物蔽缺乏認舅識而產翠生恐懼巷，熟悉碗怎樣服團用藥物應用原筑則：影響依從勵性的因素疾病的衰種類病人對唐疾病的免認識病人對醫(yī)督生和護士怪的信任程鉗度藥物副涌作用和替不良反鉛應藥物的使檢用是否方漲便用藥的池監(jiān)管措盒施應用原則興：缺乏治奏療效應酒的對策第一步頭：查清是否慘按醫(yī)囑服譜藥第二步：回顧診奧斷是否塞正確第三步：查血藥賺濃度第四步奏：增加或紗減少劑柱量第五步：換附藥第四節(jié)精神藥踏物的治教療藥物舉監(jiān)測藥物治伶療的劑循量調整用藥劑溜量臨床效尋應血藥濃度治療藥晚物監(jiān)測尖的基本夕概念治療藥劫物監(jiān)測（ther櫻apeu蓄tic求drug慮mon延itor束ing，TDM純）是藥亂物治療然學的一軋門新興紡的邊緣晃學科，輸它通過哀使用現(xiàn)沙代分析申手段，愿測定血債液（或渣其它體敢液）中違藥物或懸其它代堆謝產物舍的濃度牌，運用恩藥代動浸力學和獨藥效動趨力學的脂知識和刻原理，鋒指導臨衛(wèi)床藥物柜治療，昌使給藥絨方案個帥體化，宿以提高殿療效，浪避免或堡減少毒勿性反應素，并為童藥物過辣量中毒送的診斷跟和處理毛提供有號價值的嘩實驗室知依據(jù)具備以巨下條件淋的藥物小可不扣必進行脂治療藥兇物監(jiān)測病人對燭藥物的叔個體差毀異較小蒜，藥物刷具有標圓準的起局始用量氧和治療觸量；從開始濕用藥到盤藥物產拔生效應標所需時卷間短；療效及多副作用畜的評定殼有客觀段而簡單芳的標準錢；藥物作用僅效應與用臥藥劑量線躁性相關；由過高血鑼藥濃度所綱造成的毒堂副作用易汪于發(fā)現(xiàn)和紐奉測查。精神藥爺物具有仗以下特梨點藥代動力怖學方面存滋在明顯的攝個體差異魂，使用相葡同的劑量脹，其血藥獄濃度可相騙差幾倍到鏟幾十倍；起效時革間長，患療效常劣出現(xiàn)在扛開始用壩藥后的甘2~4環(huán)周以后吊；判斷療效斧的指標不京夠簡單明豪確，并且靠受醫(yī)生主但觀因素的同影響較大損；副作用蜻及中毒沖反應可浮隱匿性泉出現(xiàn)，枝且不易判與疾病猛本身癥振狀的加凈重相區(qū)齡別，臨歸床上容敢易發(fā)生頸判斷錯岔誤；已有研究林資料證明俗，血藥濃緞度與臨床頁療效和毒阿副作用密聞切相關，敢血藥濃度鍋過高或過盡低療效均被不好。治療藥物負監(jiān)測的先板決條件充分的藥林代動力學躲研究資料任；有適宜忘的分析冊測定方挑法；血藥濃捐度比用宿藥劑量貨與藥物虧效應的主關系更移為密切絞，并且欣已經(jīng)確捧定有效健濃度范撕圍；藥物的體劑內過程存蠅在著較大版的個體差促異;藥物過飽量引起雙的毒性架反應與雖其所治際療疾病貴的某些任癥狀難引于區(qū)別董;起效時僑間長，哲短時間槳內難于墊判斷療譜效的藥排物，臨駕床上沒知有判斷歌療效的啄簡單而鎮(zhèn)明確的紋指標.需要加強恥藥物濃度蝦監(jiān)測的情徑?jīng)r并發(fā)某寬些可能聚影響藥匪物體內模過程的勺疾病時；同時服辰用可能扒發(fā)生相掛互影響調的藥物報時；老人、諷嬰幼兒私、兒童允、青春宏期及妊危娠期；常規(guī)劑量歌用藥，未啟達到預期些療效或出焦新了明顯紅的毒性反那應時；懷疑未偷按醫(yī)囑裁用藥或鼓濫用藥肅物時；藥物過蟻量中毒輔時。藥物過咬量中毒超時血藥慘濃度監(jiān)框測的意翅義協(xié)助臨床晝醫(yī)生了解薪中毒藥物胃的種類；判斷中毒境程度，為須制定治療島方案提供呆依據(jù)；觀察治療路措施的效歲果，指導伶治療方案丹的調整；為藥物俱過量中選毒時的濁藥理學押研究提依供資料。血藥濃詳度的測排定方法分光光侮度法薄層色熔譜法氣相色網(wǎng)譜法高效液相表色譜法免疫學物方法火焰光度秒法和原子粒吸收分光酒光度法細菌學方幅法泵進樣器檢測器記錄儀HPL墨C系統(tǒng)曬示意圖溶劑樣本色譜柱--途--覺----頁--造-HPLC爭的基本原萬理高效液相司色譜法的拆優(yōu)缺點優(yōu)點可同時厚測定多劉種藥物惹及藥物糧代謝產怒物可自主建氏立方法，避有利于新賽藥的研究音和藥代動倍力學研究特異性栗和靈敏貴度較高檢測成本究底可以進監(jiān)行定性真分析缺點操作較兔復雜，機對工作予人員技謊術水平燃要求高樣本預堤處理要題求高，尼較為繁倉雜常需使用鉗有機溶劑竭，對工作民人員健康態(tài)及環(huán)境有詞一定影響免疫分析污法的基本忽原理Ag+AbAg-A預bAg*+AbAg*-Ab免疫分析叨法的優(yōu)缺逝點優(yōu)點靈敏度仇高樣本預處嗓理簡單，循測定時間惹短，適合編大量樣本食的測定操作簡橡單，自運動化程菜度高，左對工作扯人員技裝術要求自較低缺點不能同時的測定藥物折的代謝物路，也不能宏同時測定炎多種藥物需要專姥門的試趴劑盒和館設備，喪測定成鋸本較高不能進質行定性甘分析三環(huán)類抗騰抑郁藥盈治療藥物譜監(jiān)測的有澆關參數(shù)部分抗獻精神病堵藥的藥叢代動力友學參數(shù)過及參考借治療濃獎度范圍碳酸鋰的話藥代動力繼學參數(shù)生物利掉用度流100襲%達峰濃度捐時間作2~照4h表觀分領布容積足0.廁79±0.3酒4L/棕kg消除半衰甲期除2獅2±8h(匹12~3祝0h)血漿清獲除率呢0.3股5±0.11逢ml/m勉in/k哄g經(jīng)尿排出選95±15%有效血清慨鋰濃度夠0.此3~1.葬3mmo閱l/L中毒血清魚鋰濃度>1.5縣mmo慢l/L卡馬西平呀的濃效關倒系抗癲癇的闖有效濃度峰范圍為8賴~12m始g/L漁(34~估51mm希ol/L寧)用于治梨療燥狂頁發(fā)作和梢情感障塘礙維持脹治療的徑有效濃聰度范圍味為4~民12m疲g/L缺(17污~5殼1mm尚ol/踐L)我院吳艦艷梅、加姜佐寧品等19則94年芝的研究鞭結果是機，卡馬景西平濃評度在5纖.1~次9.8光mg/恭L的范突圍內6惜3.7畝%的病丈人對維駁持治療吼有效。一般認沫為不良蔬反應出叛現(xiàn)于血紡清濃度藥高于1雕0mg財/L時葬，當血迫清濃度茶達到1摧2~1聞5mg坑/L時仰不良反霉應加重惰。第五節(jié)新藥的臨鎖床試驗新藥開發(fā)藏的基本過劈燕程Ⅰ期臨床勿試驗——劉健康志愿士者，了解曬新藥的藥堪代動力學架特點，人雷對新藥的托耐受性，跳確定可用濁于臨床的定安全有效貼劑量與合舉理用藥方拉案。Ⅱ期臨床樹試驗——頌即隨機盲雜法對照臨劈燕床試驗。通目的是對批新藥的療醬效、適應值證、不良亦反應進行努詳細考察按，推薦臨概床給藥劑宋量。（隨仁機雙盲1捷00對）Ⅲ期臨床夕試驗——殘擴大多中們心臨床試縣驗，目的眾在較大范院圍內評價射新藥的安險全性和有腹效性。（灘300+轎100例胖）Ⅳ期臨床產試驗——神新藥上市竊后監(jiān)測（銜Post表mark它etin和gS鞏urve編illa功nce恐PMS紛）。對廣炕泛應用的戶新藥進行堤考察療效螺，重點是園考察不良雕反應。還果包括未能嘉在上市前短進行的特光殊病人安搜全有效性卷考察。（侮開放20錫00例）新藥臨床膠試驗分期新藥臨摔床試驗償基本原催則：道德方面試驗前必碧須有設計攀，應明確蓄規(guī)定病例刮入選標準妄、不入選功標準、淘辮汰標準及妙規(guī)定在何廁種條件下倚應終止試忠驗。試驗計旋劃應得漠到倫理新委員會幕的批準某。試驗結完果應對福病人有董利。研究者增必須符法合資格大要求，貢并能履愉行研究仿人員職鴉責。受試者必袍須自愿。表試驗前必扎須獲得受捉試者口頭倡或書面知符情同意。不能選音擇本人咸不能充獄分表達屠允許與齒否的人絹作為受哭試者。不得進行呢已知有致悅殘或傷亡聞可能的臨塞床試驗。對遭受控試驗損縱害者應搬給予補猴償，并目負責治鳳療新藥臨床節(jié)試驗基本久原則：技術方面對照試尊驗(c任ont遠rol肺led摧cl創(chuàng)ini縣cal紀tr漁ial確s)：朗常用隨嘆機對照拳試驗設文計隨機化(暢rand座omiz偶atio冤n)：常格用的隨機即化方法盲法試驗塘(bli撿ndt塊rial盞tec粒hniq喉ue)安慰劑遍(pl給ace餡bo)病例選擇府標準與淘辱汰標準(封incl單usio季ncr語iter燙iaa趙nde其xclu涂sion卷cri突teri垃a)劑量與方給藥方匯法(d貴osa訂ge奮and新ad型min聞ist股rat耕ion純)藥效評價鴿(ass翅essm漸ent昌ofr叛espo抗nses按)不良反扣應評價謀(ev爹alu緊ati種on硬of嚴adv牛ers腥ed愈rug息re縫act腐ion配s)病人的匙依從性癢和知情齊同意書避(pa放tie走nt觸com疾pli唱anc哲ea彼nd饑inf將orm重ed透con興sen辨t)病例數(shù)估嚼計(as四sess步ment炮of日tria住lsi但ze)記錄表奏格與數(shù)光據(jù)處理惰(ca舟se慎rec收ord確fo縣rms康an謙dd天ata梅ma寇nag游eme殺nt)統(tǒng)計分析額(sta歲tist娘ical依