纖維化疾病的治療講座

FibroticDiseasesPulmonaryfibrosis,renalfibrosis,andhepaticcirrhosisareamongthemore

commonfibroticdiseases,monfibroticdiseases,whichinaggregaterepresentahugeunmetclinicalneed.目前一頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點howtissueinjuryandrepairleadtofibrosispresentpromisingnewapproachesofdiagnosis

presentpromisingtreatmentoffibroticdiseases目的目前二頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點目錄CONTENTSCOMMONFEATURESOFFIBROSISACROSSTISSUESSOURCESOFFIBROGENICCELLSPATHWAYSDRIVINGMYOFIBROBLASTGENERATION

FROMRESIDENTMESENCHYMALCELLSTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFOR

THERAPEUTICTARGETINGOBSTACLESTOTRANSLATIONOFBASICSCIENCEINTO

CLINICALPRACTICETHERAPIESFORFIBROSIS目前三頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點組織間纖維化的共同特點ResolutionandregressionoffibrosisImmunecellrecruitmentPropertiesofthefibroticECMAppearanceofmyofibroblastsEpithelialinjuryanddysfunction123456目前四頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點代謝途徑的失調(diào)Epithelialinjuryand

dysfunction細(xì)胞死亡整合素TGF-β間相互作用EMT上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化兩種類型免疫應(yīng)答目前五頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點TGF-β與整合素ανβ6機械結(jié)合LAP片段C端N端ανβ6細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白相互作用，如肌動蛋白前體形式潛在相關(guān)肽完成細(xì)胞粘附作用將ECM信號傳導(dǎo)至胞核內(nèi)損傷的上皮細(xì)胞高度表達目前六頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點ImmuneresponsesExtracellularmatrixInnate

lymphoidcellsPro-fibroticcytokinesCelldeathCellstressERstressPathologicEMTTGFβactivationROS目前七頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點ADCB間充質(zhì)細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞功能、形態(tài)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分泌大量Ⅰ、Ⅲ膠原及細(xì)胞外致纖維化的基質(zhì)蛋白Appearanceofmyofbroblasts前體細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞PDGF、CTGFTGF-β結(jié)合(a-SMA)(pericytes,residentfibroblasts,hepaticstellatecells,andrenalmesangial

cells)pathwaysofgeneregulation:TGFb:SmadsJunDclassical

tyrosinekinase

signalingAutophagicsignaling目前八頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點01取代并破壞正常組織結(jié)構(gòu)02改變固有細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的功能03調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長因子的失活及激活狀態(tài)04組織硬度增加，改變正常和病理性細(xì)胞應(yīng)答PropertiesofthefibroticECM異常正常分Ⅳ布于內(nèi)皮與上皮之間，層粘連蛋白及Ⅳ型膠原及蛋白聚糖混合物組成Ⅰ、Ⅲ膠原、纖連蛋白、骨橋蛋白、透明質(zhì)酸增多目前九頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點本身也是固有免疫應(yīng)答的感應(yīng)器Immunecellrecruitment這些免疫分子包括：TNFa、IL-1b、NALP3/ASC、IL-6andIL-17A,andtype2cytokinesincludingIL-4andIL-13

IL-4andIL-13及其他相關(guān)細(xì)胞因子可能是治療纖維化疾病的新靶點

固有免疫應(yīng)答對肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及纖維化十分重要Myofibroblastschemokinescytokinesoxygenradicals（-）靶點目前十頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點01030204Monocyte-derivedcellsMonocyte-derivedcells(macrophagesanddendriticcells)hasbeencontributedtofibrosisdiseaseinanimalmodels.M1,inflammatoryM2a-likeprofibroticMreg/M2clikeregulatoryfibrosisM2a-likemacrophagesMonocytesTGFb1,PDGF,FGF2IGFBP靶點IL-4、L-13、CCL17、CCL2

chemokinesmacrophagecolony-stimulatingfactor目前十一頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點Monocyte-derivedcellpopulationscandynamicallycontrolthefibroticprocessthroughbothdirecteffectsonmatrixremodelingandindirecteffectsontheregulationofactivatedmyofibroblasts,theirprecursorpopulationsandECs.Monocyte-derivedcellsTherecruitmentofdistinctfunctionalsubsetsofmacrophagesandtheirrelativeconcentrationsduringinjurycandeterminewhethertheinjuryresponseleadstoproductivereepithelializationandhealingortopathologicscarring.目前十二頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點Resolutionandregressionoffibrosis纖維化是對組織損傷的保護性反應(yīng)。正常情況下ECM被降解，重建正常的結(jié)構(gòu)和功能(急性損傷、自限性疾病)纖維化疾病時ECMMMP及其抑制劑被誘導(dǎo)損傷初期MMP-7加速炎癥纖維化期降解ECM

肌成纖維細(xì)胞吞噬細(xì)胞uPARAPMfge8吞噬目前十三頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點纖維化逆轉(zhuǎn)的探討1.乙型病毒性肝炎抗病毒治療2.丙型病毒性肝炎干擾素的治療單核細(xì)胞治療纖維化疾病：（i）分化為調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生局部抑制性細(xì)胞因子，包括IL-10；（ii）產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，可以直接降低間質(zhì)膠原（MMP-1，2，8，9，13）；（iii）局部消除必需氨基酸，抑制T細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞增生；（iv）促進肌纖成維母細(xì)胞的凋亡；（v）吞噬ECM和能活化纖維化細(xì)胞碎片。1.逆轉(zhuǎn)晚期肝纖維化是肝臟獨特的再生能力？2.哪種細(xì)胞成分決定什么時候纖維化是不可逆的？目前十四頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點SOURCESOFFIBROGENICCELLS最主要的1.內(nèi)皮細(xì)胞可以表達a-SMA2.關(guān)于間充質(zhì)細(xì)胞命運組學(xué)的研究證明它并不是一個致纖維化的祖細(xì)胞。Endothelialcell1.損傷的上皮細(xì)胞通過EMT成為肌成纖維細(xì)胞2.反對意見：一些細(xì)胞亞群的存在只在培養(yǎng)基上表達Epithelialcells在肝臟、腎臟纖維化模型中，髓系細(xì)胞（M2a亞型類似的）可以產(chǎn)生一小部分的Ⅰ型膠原。Leukocytes1.間充質(zhì)細(xì)胞的功能2.各個器官特異的間充質(zhì)細(xì)胞3.組織損傷修復(fù)復(fù)制了生長發(fā)育的過程，但并未形成正常結(jié)構(gòu)白細(xì)細(xì)細(xì)細(xì)胞胞皮上胞內(nèi)皮間充質(zhì)前體胞目前十五頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點

Inanewstudy,injuryorstresstoendoderm-ormesoderm-derivedepithelium,orinjurytomesoderm-derivedendotheliumormyocytes,canleadtoincreasedfibrosis,orfibrogenesis,independentofinjuryto

orrecruitmentofothercellssuchasleuko--cytes.thesecellssignalviaparacellularmechanismtoneighboring

mesenchymalcells.drivingmyofibroblastgenenrationfromresidentmesenchymalcellsPATHWAY之前人們研究的重點在間充質(zhì)細(xì)胞是如何從一個靜止的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為具有肌成纖維細(xì)胞性質(zhì)的激活形態(tài)。例如，損傷的上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生NGF、TGFb、PDGF-B、VEGF-A、Wnts、hedgehog配體這些因子，并傳送到鄰近的間充質(zhì)細(xì)胞中。目前十六頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點保守的theconserved,orcore,pathwaysoffibrosisfortherapy新穎的TISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETING×inhibitfibrosiscollateraleffectsimpairtumorsuppressioncausechronicinflammation.目前十七頁\總數(shù)二十一頁\編于十九點specificcellsurfacemoleculesuniqueintracellulartargetsTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETINGpinpointtargetsthatareuniquetodiseasedtissueorareonlyexpressedinaspecificorgan.eg:areceptorheterodimercomposedoftheangiote