臨床藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度和生物等效性研究講解

臨床藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度和生物等效性研究講解第一頁(yè)，共38頁(yè)。臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究研究藥物在人體內(nèi)處置的過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄），是臨床制定合理用藥方案和個(gè)體化藥物治療的依據(jù)。生物利用度（BA）是指藥物或藥物活性成分吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。生物等效性（BE）是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行比較研究。第二頁(yè)，共38頁(yè)。PK、BA和BE研究常用的分析方法色譜法：氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于大多數(shù)藥物檢測(cè)。免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等。多用于蛋白質(zhì)多肽類(lèi)物質(zhì)檢測(cè)。微生物學(xué)方法：可用于抗生素藥物的測(cè)定。第三頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證

1. 特異性特異性系指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)確、專一地測(cè)定分析物的能力。要求：必須證明所測(cè)定物質(zhì)是受試藥品的原形藥或特定的代謝物；生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)不得干擾樣品的測(cè)定。如果有幾個(gè)分析物，應(yīng)保證每個(gè)分析物都不被干擾。應(yīng)確定保證分析方法特異性的最佳條件。色譜法至少要考察6個(gè)不同來(lái)源空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖，來(lái)反映分析方法的特異性。對(duì)于質(zhì)譜法，則應(yīng)注意考察分析過(guò)程中的介質(zhì)效應(yīng)。第四頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證

2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍

標(biāo)準(zhǔn)曲線反映所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值的關(guān)系，一般用回歸方程來(lái)評(píng)價(jià)。

要求： 1）提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說(shuō)明其線性相關(guān)程度。 2）標(biāo)準(zhǔn)樣品是在相同生物介質(zhì)中加入已知量的分析物配制而成，必須至少采用6個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。對(duì)于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。

第五頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證

2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍 要求： 3）在定量范圍（即標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍）內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。 4）定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品藥物濃度范圍，不得用定量范圍外推方法求算藥物濃度。 5）建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，用于評(píng)價(jià)干擾。第六頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證3. 定量下限（LLOQ）

定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。

要求：

1）定量下限應(yīng)能測(cè)定3~5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或Cmax的1/10~1/20的藥物濃度。 2）定量下限的準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80~120%范圍內(nèi)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)小于20%。第七頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證4. 精密度和準(zhǔn)確度

1）精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)定值的分散程度。

通常用質(zhì)控樣品RSD考察方法的精密度。一般RSD應(yīng)小于15%，在LLOQ附近的RSD應(yīng)小于20%。 2）準(zhǔn)確度是指在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品的實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度的偏差）。一般應(yīng)在85%~115%范圍內(nèi)（偏差應(yīng)小于15%），在LLOQ附近應(yīng)在80%~120%范圍內(nèi)。第八頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證4. 精密度和準(zhǔn)確度

3）一般要求選擇高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度通常在LLOQ的3倍以內(nèi)，高濃度接近標(biāo)準(zhǔn)曲線上限，并在中間選一個(gè)濃度。 測(cè)定批內(nèi)精密度，每一濃度至少測(cè)定5個(gè)樣品；批間精密度應(yīng)至少連續(xù)測(cè)定3個(gè)分析批（45個(gè)樣品）。第九頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證5. 樣品穩(wěn)定性

根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下，以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。要注意考察儲(chǔ)備液的以及樣品處理后溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。6. 提取回收率 分析過(guò)程的提取效率，以樣品提取和處理過(guò)程前后分析物含量百分比表示。 應(yīng)考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致、精密和可重現(xiàn)。第十頁(yè)，共38頁(yè)。方法學(xué)確證7. 微生物學(xué)和免疫學(xué)方法的確證

上述很多參數(shù)和原則也適用于微生物學(xué)和免疫學(xué)方法，但應(yīng)考慮它們的特殊之處。微生物學(xué)和免疫學(xué)分析的標(biāo)準(zhǔn)曲線本質(zhì)上是非線性的，應(yīng)采用更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。 方法確證實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括在幾天內(nèi)進(jìn)行的6個(gè)分析批，每個(gè)分析批包括4個(gè)濃度（LLOQ、低、中、高濃度）的質(zhì)控雙樣本。第十一頁(yè)，共38頁(yè)。生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制在測(cè)定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證所建立方法的實(shí)際應(yīng)用可靠性。質(zhì)量控制：1）整個(gè)生物樣本分析過(guò)程應(yīng)遵從預(yù)先制定的實(shí)驗(yàn)室SOP以及GLP原則。2）建議由獨(dú)立人員制備不同濃度的質(zhì)控樣品。3）來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定。4）每個(gè)分析批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。第十二頁(yè)，共38頁(yè)。生物樣品測(cè)定和質(zhì)量控制質(zhì)量控制：5）每個(gè)濃度的質(zhì)控樣品至少雙樣本，均勻分布在未知樣品測(cè)試順序中；若一個(gè)分析批中未知樣品數(shù)較多時(shí)，應(yīng)增加各濃度度點(diǎn)質(zhì)控樣品數(shù)，質(zhì)控樣品數(shù)應(yīng)大于未知樣品總數(shù)的5%。6）質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低濃度點(diǎn)偏差一般應(yīng)小于20%；最多允許1/3不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié)果超限。如質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果不符合上述要求，該分析批樣品測(cè)試結(jié)果作廢。7）標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍不能外延，濃度高于定量上限的樣品應(yīng)采用空白介質(zhì)稀釋后測(cè)定；低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥 代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，Cmax以前的樣品定為零值，以后的樣品定為無(wú)法定量。第十三頁(yè)，共38頁(yè)。分析數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告提交生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試結(jié)果應(yīng)全部記錄保存。提交數(shù)據(jù)至少包括：1. 方法建立數(shù)據(jù) 分析方法的詳細(xì)描述；儀器設(shè)備、分析條件、分析方法所用對(duì)照品的純度和來(lái)源，方法學(xué)確證數(shù)據(jù)及代表性色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說(shuō)明。2. 樣品分析數(shù)據(jù) 分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程，各分析批QC樣品測(cè)定結(jié)果及批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度，各分析批待測(cè)樣品濃度計(jì)算結(jié)果。提交20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件。3. 其他相關(guān)信息第十四頁(yè)，共38頁(yè)。創(chuàng)新藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究第十五頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究

單次給藥、多次給藥和進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。闡明新藥制劑不同劑量水平的吸收、分布、代謝和排泄特征，是制定臨床試驗(yàn)用藥方案的依據(jù)。藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥物-藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。闡明藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。一般在IV期進(jìn)行；但如臨床前研究已提示有明顯相互作用，則應(yīng)在臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行該研究。第十六頁(yè)，共38頁(yè)?；颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)研究

結(jié)合藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行此項(xiàng)研究。初步明確在相應(yīng)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合理用藥。第十七頁(yè)，共38頁(yè)。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究

肝或腎功能損害患者老年或兒童患者遺傳因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響（個(gè)體差異和種族差異）。第十八頁(yè)，共38頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)

相關(guān)性研究探索相關(guān)性的特征、治療濃度范圍和中毒濃度，確定是否納入臨床治療藥物監(jiān)測(cè)的范疇，進(jìn)一步提供安全、有效用藥依據(jù)。第十九頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究1. 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)病史、體檢、心電圖、血/尿生化和血液學(xué)檢查證實(shí)身體健康。一般為男女各半，可了解是否存在性別差異。一般在18-45歲，同批受試者年齡不宜相差太大。體重一般不應(yīng)低于50kg，體重指數(shù)一般19~24范圍內(nèi)。受試者必須自愿參加，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。（AIDS和HIV病毒感染者，藥物濫用者，最近三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或作為受試者被采樣者，嗜煙酒者和近二周曾服過(guò)各種藥物者均不宜作為受試者。）第二十頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究2.受試者例數(shù)

一般為每劑量組8~12例。3.對(duì)試驗(yàn)藥物的要求藥品質(zhì)量 應(yīng)在符合GMP條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品保管 應(yīng)有專人保管。試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品和使用藥品應(yīng)與記錄相符。4.藥物劑量

一般選用低、中、高三種劑量。劑量主要根據(jù)I期耐受性試驗(yàn)結(jié)果，參考臨床前試驗(yàn)結(jié)果以及II期臨床試驗(yàn)的擬用劑量。高劑量必須小于或等于人體最大耐受的劑量，但應(yīng)高于治療劑量。第二十一頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究5. 研究步驟 受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)觀察室，晚上進(jìn)統(tǒng) 一清淡飲食，然后禁食10小時(shí)。次日晨空腹口服藥物 （注射給藥不需空腹），用200~240ml溫水送服。如需 收集尿液，則在服藥前排空膀胱。服藥1小時(shí)后可適 量飲水，2~4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食。按試驗(yàn)方案在 給藥前、后不同時(shí)間采取血樣和/或尿樣（如需收集尿 樣，應(yīng)記錄總尿量后，留取所需量）。試驗(yàn)期間應(yīng)避 免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類(lèi)飲料， 禁止吸煙。第二十二頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究6. 采樣點(diǎn)的確定

服藥前采空白血樣品。完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括藥物 各時(shí)相的采樣點(diǎn)；一般吸收分布相至少2-3個(gè)，平衡相（峰濃 度）3個(gè)，消除相6個(gè)。一般不少于11個(gè)采樣點(diǎn)，應(yīng)有3~5個(gè) 消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20。 應(yīng)收集服藥前和服藥后不同時(shí)間段尿樣。取樣點(diǎn)的確定可參 考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中藥物排泄過(guò)程的特點(diǎn)，應(yīng)包括開(kāi)始 排泄時(shí)間、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程。第二十三頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究7. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算

用藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)、計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、模型判斷、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和圖形顯示。 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有： 反映藥物吸收速率和程度Ka,Tmax,Cmax,AUC; 反映藥物在體內(nèi)的分布容積Vd； 反映藥物從血液循環(huán)中消除特點(diǎn)Kel,t1/2,MRT,CL。 從尿液濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。 對(duì)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，并對(duì)II期用藥提出建議。第二十四頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究目的：

考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css），達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度，藥物谷、峰濃度之間的波動(dòng)系數(shù)（DF），是否存在藥物蓄積作用，明確穩(wěn)態(tài)濃度和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。1. 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)和對(duì)試驗(yàn)藥物的要求

與單次給藥相同。2. 藥物劑量

采用II期試驗(yàn)擬訂的劑量，根據(jù)單次給藥的消除半衰期和II期試驗(yàn)給藥方案確定總服藥次數(shù)和總劑量。第二十五頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究3. 研究步驟 受試者應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)觀察室服藥、采集樣本和活 動(dòng)。如為口服藥物，需用200~240ml溫水送服。早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。4. 采樣點(diǎn)確定

根據(jù)單次給藥的消除半衰期，估算藥物可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間。連續(xù)測(cè)定三次谷濃度以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，于最后一次給藥后，采集各時(shí)相血樣（同單次給藥）。

第二十六頁(yè)，共38頁(yè)。健康志愿者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究5. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算

根據(jù)測(cè)定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，繪制多次給藥后的藥-時(shí)曲線，求得相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括Tmax,Cmax,t1/2,CL,Cav,AUCss及DF等。 說(shuō)明多次給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)與單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，觀察是否存在明顯差異，特別在吸收和消除等方面是否有顯著的改變。第二十七頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作1. 交叉設(shè)計(jì)

多數(shù)藥物吸收和清除在個(gè)體間存在很大差異，個(gè)體間 的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，因此，生物等 效性研究一般要求按自身交叉對(duì)照的方法設(shè)計(jì)，可以 將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開(kāi)來(lái)， 減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響。受試者 隨機(jī)分組，按一定順序接受處理，二次處理間的清洗 期不應(yīng)短于7個(gè)消除半衰期，以消除前一處理的攜帶 效應(yīng)。

第二十八頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究2.受試者選擇

受試者選擇應(yīng)當(dāng)盡量使個(gè)體間差異減到最小，以便能檢測(cè)出制劑間的差異。2.1 入選條件

男性健康受試者。特殊作用的藥物應(yīng)根據(jù)具體情況選擇受試者。 年齡：18~40歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。 體重：在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)，不應(yīng)低于50公斤。同一批受試者體重不宜懸殊太大。

試驗(yàn)前2周內(nèi)及試驗(yàn)期間禁用其他藥物。試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因飲料或可能影響藥物代謝的果汁。第二十九頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究2.2 受試者例數(shù)

應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。18~24例可滿足大多數(shù)藥物對(duì)樣本量的要求；變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。2.3 受試者分組

必須采用隨機(jī)分組，兩組例數(shù)最好相等，以使可比性最好。2.4 倫理學(xué)要求

受試者在試驗(yàn)前需簽署知情同意書(shū)。

第三十頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究3. 受試制劑和參比制劑

受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大產(chǎn)品。提供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)測(cè)定、批間一致性報(bào)告。個(gè)別藥品尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體的資料。 參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。一般應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市相同劑型的原創(chuàng)藥，無(wú)法獲得原創(chuàng)藥時(shí)，可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品。 受試制劑和參比制劑應(yīng)注明研制/生產(chǎn)單位、批號(hào)、規(guī)格、保存條件、有效期。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過(guò)5%。 應(yīng)使用一個(gè)批號(hào)的參比制劑和受試制劑，并保留到產(chǎn)品上市以備查。第三十一頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究4. 給藥劑量

一般情況下進(jìn)行單劑量給藥，劑量與臨床單次用藥劑量一致。有時(shí)為了達(dá)到檢測(cè)要求，劑量可加倍，但不得超過(guò)臨床推薦常用的單次最大劑量。特殊情況需要使用不相等劑量的受試制劑和參比制劑時(shí)，應(yīng)說(shuō)明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方法計(jì)算。 以下情況可能需要考慮多次給藥研究：受試藥品單次服用后血藥濃度很低，難以測(cè)定；受試藥生物利用度有較大的個(gè)體差異；藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；緩控釋制劑。

第三十二頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究5. 取樣

取樣點(diǎn)同單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

對(duì)于已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，在多次給藥研究時(shí)，可能應(yīng)連續(xù)24小時(shí)取樣。6. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)，因?yàn)榉渴覕?shù)學(xué)模型分析方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值可能有較大的差異。所用軟件必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求并應(yīng)在研究報(bào)告中注明所用軟件。 主要參數(shù)Cmax和Tmax均以實(shí)測(cè)值表示，AUC0→t以梯形法計(jì)算。第三十三頁(yè)，共38頁(yè)。生物等效性研究7.研究過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化

整個(gè)研究過(guò)程應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，將其他各種影響因素減少到最小。 試驗(yàn)在I期臨床試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者的飲食和活動(dòng)都應(yīng)統(tǒng)一。試驗(yàn)前禁食過(guò)夜10小時(shí)以上；次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用200-250ml溫開(kāi)水送服；服藥2小時(shí)后方可再飲水，4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。試驗(yàn)前1日和試驗(yàn)期間禁止