人類生殖系統(tǒng)的發(fā)生

人類生殖系統(tǒng)的發(fā)生第一頁，共38頁。生殖系統(tǒng)的發(fā)生

DevelopmentofgenitalsystemThegenitalsystemarisesincloseconjunctionwiththeurinarysystem.Ambisexualorindifferentphaseanddifferentphase.

第7周前不分性別。第7周時(shí)，生殖腺有（男女）性別的分化。第9周后，外生殖器分化出。第二頁，共38頁。

原始生殖腺來自三個(gè)不同部分：體腔上皮上皮下的間充質(zhì)原始的生殖細(xì)胞第三頁，共38頁。1.未分化性腺的發(fā)生生殖腺嵴表面上皮初級(jí)性索遷移（卵黃囊內(nèi)胚層）原始生殖細(xì)胞

第四頁，共38頁。原始生殖細(xì)胞的遷移第五頁，共38頁。第六頁，共38頁。原始性腺分化成睪丸分泌睪酮和抑制苗勒管物質(zhì)（MIS）作用于中腎管和苗勒管睪酮促使中腎管分化成輸精管、附睪和精囊；MIS使苗勒管退化、消失睪酮的還原產(chǎn)物雙氫睪酮使原始會(huì)陰和尿生殖竇分化成陰莖和陰囊第七頁，共38頁。原始性腺分化成卵巢無睪酮、MIS中腎管退化、消失苗勒管分化成子宮、輸卵管和上部陰道無雙氫睪酮原始會(huì)陰和尿生殖道分化成下部陰道和前庭第八頁，共38頁。Decidesex(決定性別)TDFandSRYY染色體存在睪丸決定基因（testisdeterminationfactor,TDF)決定原始生殖嵴向睪丸方向分化。1990年Sinclair等克隆了人Y染色體上的性別決定區(qū)域（sexdeterminationregionofYchromosome,SRY)基因，被認(rèn)為是性別決定的分子里程碑。目前發(fā)現(xiàn)包括SRY在內(nèi)的至少6個(gè)基因參與了胚胎的性別決定。TDF和SRY同一基因組第九頁，共38頁。性腺的分化取決于：TDF性腺有向卵巢發(fā)育的自然趨勢未分化性腺發(fā)育成睪丸的第一跡象是出現(xiàn)Sertoli細(xì)胞。

它們分裂并繁殖，集積在性細(xì)胞周圍形成原始精細(xì)管。如果在關(guān)鍵時(shí)期沒有Sertoli細(xì)胞，那么性細(xì)胞繼續(xù)分裂一段時(shí)期，逐漸發(fā)育成卵巢第十頁，共38頁。SRY的機(jī)制是首先作用于未分化性腺的原始性索，誘導(dǎo)后者分化成Sertoli細(xì)胞Sertoli細(xì)胞導(dǎo)致Leydig細(xì)胞的分化（睪丸內(nèi)曲細(xì)精管間質(zhì)細(xì)胞)第十一頁，共38頁。苗勒管抑制物質(zhì)

Muellerianinhibitingsubstance，MIS由胎兒睪丸的Stetoli細(xì)胞分泌，胎兒卵巢并不分泌促進(jìn)苗勒管退化有助于生殖細(xì)胞發(fā)育、性器官形成、肺的發(fā)育對(duì)睪丸下降有影響第十二頁，共38頁。睪酮與雙氫睪酮女性分化并不需要雌激素參與。第十三頁，共38頁。性別認(rèn)定形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)核型性腺生殖管外陰部及第二性征心理標(biāo)準(zhǔn)撫育性別社會(huì)性別第十四頁，共38頁。個(gè)體的正確性別應(yīng)是形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)完全符合，心理標(biāo)準(zhǔn)也和形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)一致。形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)之間出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象，這一個(gè)體稱為兩性體或間性體（intersex）心理標(biāo)準(zhǔn)和形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)之間出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象，屬于性心理不正常如易裝癖（transvestism）及易性癖（transsexualism）第十五頁，共38頁。4條形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)間矛盾的個(gè)體是廣義的兩性體，因?yàn)槟承┬匀旧兊幕颊呷缜?xì)精管發(fā)育不全和性腺發(fā)育不全的患者，其性腺、生殖管和外陰部三方面并無矛盾，但性染色體出現(xiàn)畸變。如果性腺、生殖管及外陰部三者之間不協(xié)調(diào)，則是狹義的兩性體，也是臨床上明顯的兩性體。第十六頁，共38頁。兩性體診斷分類性染色體畸變。假兩性體：男性、女性。真兩性體。第十七頁，共38頁。假兩性體診斷要點(diǎn)排除性染色體畸變（染色體）排除真兩性體按其性腺確定性別分析原因雄激素（AR）出現(xiàn)質(zhì)和量的變化使終器官對(duì)雄激素沒有或很少反應(yīng)睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺陷男性分化基因如SRY和MIS等出現(xiàn)突變。第十八頁，共38頁。雄激素不敏感綜合征

androgenimsensitivitysyndrome,AIS第十九頁，共38頁。雄激素不敏感綜合征又名睪丸女性化癥，后者名稱起源于1953年Morris等報(bào)告82例我完全為女性表型但性腺為睪丸的患者，越占男性假兩性體的50%~70%雄激素受體出現(xiàn)量或質(zhì)的改變，使雄激素不能發(fā)揮其男性化作用。分為兩大類：CAIS、PAIS第二十頁，共38頁。第二十一頁，共38頁。AR是甾族激素超家族的一員，甾族激素必須和靶組織內(nèi)有功能的受體結(jié)合才能發(fā)揮其作用。AR是一種高親和力、和配體（雄激素）接合的、在細(xì)胞內(nèi)濃度很低的核受體。基因定位于Xq11-12上。由8個(gè)外顯子組成，其編碼的蛋白質(zhì)長度為910~919個(gè)氨基酸第二十二頁，共38頁。第二十三頁，共38頁。外顯子1最大編碼受體的氨基端控制基因的轉(zhuǎn)錄完全缺乏AR外顯子2~3內(nèi)含2個(gè)鋅指蛋白編碼受體DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）妨礙DNA結(jié)合，不能激活基因轉(zhuǎn)錄，出現(xiàn)喪失功能的受體外顯子5~8突變最多發(fā)的區(qū)域編碼受體的雄激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ABD）改變雄激素結(jié)合親和力、結(jié)合特異性，導(dǎo)致受體功能完全喪失或只有提高雄激素濃度才有功能鉸鏈區(qū)在DBD~ABD之間激活受體時(shí)起重要作用第二十四頁，共38頁。第二十五頁，共38頁。超過245種，累計(jì)全部8個(gè)外顯子突變被報(bào)道最常見的突變發(fā)生處為DBD和ABD外顯子1突變少見AR基因丟失，不能合成AR（受體陰性型）發(fā)生CAIS，但少見。點(diǎn)突變常見，約占全部病例的92%包括錯(cuò)義突變、無義突變和RNA剪接處突變，其中以錯(cuò)義突變最多見。除AR基因全部丟失外，AR基因的分子改變不能可靠地預(yù)測突變的受體的功能和表型變化。第二十六頁，共38頁。AR缺陷分類沒有或幾乎沒有雄激素結(jié)合，常見于CAIS質(zhì)的不正常，表現(xiàn)為熱不穩(wěn)定的雄激素結(jié)合，纖維母細(xì)胞胞溶質(zhì)內(nèi)的結(jié)合不穩(wěn)定或結(jié)合解離率增大，可見于CAIS和PAIS沒有質(zhì)的不正常但結(jié)合的量下降，不常見第二十七頁，共38頁。CAIS發(fā)病率1：2000~1：64200（1：20000）常因原發(fā)性閉經(jīng)或疝修補(bǔ)術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)外陰完全女性化樣，小陰唇發(fā)育差，盲端陰道體型為女性，四肢有時(shí)較長，手和腳較大。乳房、陰毛和腋毛大多沒有或稀疏，無胡須腹內(nèi)一般無中腎管和苗勒管衍化的生殖管1/3有苗勒管殘留組織性腺為睪丸，可在腹腔內(nèi)、腹股溝或大陰唇內(nèi)鏡下睪丸組織類似隱睪，主要有曲細(xì)精管組成，但管內(nèi)無精子第二十八頁，共38頁。染色體：46,XY，X染色質(zhì)試驗(yàn)陰性遺傳方式為X連鎖隱性遺傳。女性攜帶者可出現(xiàn)青春期延遲1/3無家族史，提示可能AR基因出現(xiàn)自發(fā)性突變或家譜不完整第二十九頁，共38頁。治療因患者為女性表型，故無轉(zhuǎn)變性別的問題，只需補(bǔ)充雌激素以改善第二性征兩側(cè)睪丸必須切除，切除時(shí)間有爭議多認(rèn)為應(yīng)在青春期后切除青春期前癌變幾率幾乎為0睪丸通過芳香酶作用使睪酮→雌激素若兒童期時(shí)腹股溝疝手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)切除雙側(cè)睪丸無生育可能雖陰道短，不影響性生活無必要行陰道成型術(shù)第三十頁，共38頁。PAIS性腺、血睪酮和LH值、核型、遺傳方式、病因都和CAIS相同，但有不同程度男性化。ReifensteinSyndrome\Gilbert-DeryfusSyndrome\LubsSyndrome\RosewaterSyndrome皆為AR基因不同區(qū)位突變又名家族性不完全性男性假兩性體Ⅰ型（區(qū)別于Ⅱ型：5-α還原酶缺陷癥）不同分型有很大差別第三十一頁，共38頁。第三十二頁，共38頁。治療較CAIS復(fù)雜可參考治療兩性畸形原則排除其為女性假兩性體（早期外陰成型+激素可成為正常的女性，且有生育可能）根據(jù)撫育性別及外陰部條件作外陰成型術(shù)，不宜以患者的性腺及染色體性別作為確定性別的依據(jù)。成為男性的手術(shù)復(fù)雜，需考慮其性生活功能。出生患兒“陰莖”長度<2.0cm，直徑<0.7cm通常行女性成型術(shù)，而陰蒂及陰道成形術(shù)簡單得多。第三十三頁，共38頁。將與撫育性別相矛盾的性腺和生殖管切除，尤其是異位的或外觀發(fā)育不良的性腺以及核型含有Y染色體的性腺更應(yīng)切除，目的是防止發(fā)生腫瘤（性母細(xì)胞瘤或無性細(xì)胞瘤）青春期前切除性腺者應(yīng)給予相應(yīng)激素補(bǔ)充，以促使第二性征出現(xiàn)女性：1~3周性激素，3周黃體酮，4周停藥男性：每月脊柱長效制劑：如庚酸睪酮200mg治療過程中應(yīng)有心理醫(yī)生參與。若不切除睪丸，患者在青春期后仍可呈現(xiàn)某些男性化，最好保留睪丸但必須密切隨訪。第三十四頁，共38頁。雄激素（AR）出現(xiàn)質(zhì)和量的變化使終器官對(duì)雄激素沒有或很少反應(yīng)睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺陷男性分化基因如SRY和MIS等出現(xiàn)突變。第三十五頁，共38頁。睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺陷5-α還原酶缺陷癥（5-α