第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物演示文稿

第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)優(yōu)選第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：典型藥物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪、鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、咖啡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途；巴比妥類、苯二氮

類藥物的一般性質(zhì)；巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)、抗癲癇藥和抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型；常用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥和中樞興奮藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)。難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。巴比妥類藥物和鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系。第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)授課內(nèi)容第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥第十章抗癲癇藥及抗驚厥藥第十一章抗精神失常藥第十二章鎮(zhèn)痛藥第十三章神經(jīng)退行性疾病治療藥第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)（－）鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥1.基本要求（1）結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝化學(xué)

（2）鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系2.苯二氮（艸）卓類（1）苯二氮（艸）卓類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性，可能產(chǎn)生的毒副作用及使用特點(diǎn)（2）代表藥物：地西泮、奧沙西泮、硝西泮、三唑侖、艾司唑侖、阿普唑侖、咪達(dá)唑侖、依替唑侖3.非苯二氮（艸）卓類（1）各種非苯二氮（艸）卓類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性及使用特點(diǎn)（2）代表藥物：唑吡坦、丁螺環(huán)酮、扎來(lái)普隆、艾司佐匹克隆（佐匹克?。┑诰耪骆?zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥目前五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥

鎮(zhèn)靜藥可使人處于安靜或思睡狀態(tài)，催眠藥可引起類似正常的睡眠，兩者并無(wú)嚴(yán)格區(qū)別，常因劑量不同而產(chǎn)生不同效果，通常小劑量時(shí)鎮(zhèn)靜，較大劑量時(shí)催眠，大劑量時(shí)則產(chǎn)生麻醉、抗驚厥作用，統(tǒng)稱鎮(zhèn)靜催眠藥。本類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，也用于癲癇、焦慮、震顫等疾病的治療。鎮(zhèn)靜催眠藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯二氮類及非苯二氮類。第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)一、苯二氮類

苯二氮類藥物是1,4-苯二氮雜的衍生物。二氮分子中的七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)。在分子的7位和5位苯環(huán)取代的鄰位（C-2′位）引入吸電子基，能顯著增強(qiáng)活性。在1,2位或4，5位并入雜環(huán)可增強(qiáng)活性。作用于GABA（γ-氨基丁酸）受體的藥物不良反應(yīng)有：耐藥性、依賴性也即濫用危險(xiǎn)、反跳性、精神運(yùn)動(dòng)損害如肌松、殘余效應(yīng)、乙醇增效。（是因?yàn)榕c受體結(jié)合沒有受體亞型選擇性）第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

目前七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)結(jié)構(gòu)比較R1R2R3R4C2N4藥品名稱用途、副作用CH3HHClOx地西泮鎮(zhèn)靜、催眠、肌松、抗驚厥HOHHClOx奧沙西泮鎮(zhèn)靜、催眠、肌松、抗驚厥HHHNO2Ox硝西泮鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、后遺作用弱HOHClClOHx勞拉西泮鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇HHHClCH3NHO氯氮平鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇目前八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)苯二氮類構(gòu)效關(guān)系3位羥基毒性低（代謝快）活性不變右旋體作用強(qiáng)7位吸電子力強(qiáng)活性強(qiáng)，NO2＞Br＞

CF3＞

Cl5位苯基必需，苯環(huán)2位體積小吸電子基活性強(qiáng)1、2位并入三氮唑穩(wěn)定性強(qiáng)（唑侖類）4、5位并入惡唑環(huán)穩(wěn)定強(qiáng)（唑侖類）苯環(huán)用電子等排體噻吩保持生理活性主要抗焦慮1位取代基代謝可去但仍有鎮(zhèn)靜催眠作用即后遺效應(yīng)目前九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)一般性質(zhì)

1.為白色或類白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有機(jī)溶劑。2.具有二氮環(huán)，多數(shù)顯弱堿性，可溶于強(qiáng)酸。3.二氮環(huán)中的內(nèi)酰胺及亞胺結(jié)構(gòu)，在酸性或堿性溶液中，受熱易水解（開環(huán)）。4、代謝：N去烴基、氮氧合物還原、芳烷烴羥基化，羥基物與葡萄糖醛酸結(jié)合腎排出。N烴基C3羥基有活性。

二、苯二氮類

目前十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：地西泮

化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮，又名安定。二、苯二氮類（二類精神藥品）目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。2.在酸或堿性溶液中，受熱（1245平行）易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮（黃色）和甘氨酸。在胃開環(huán)腸道環(huán)合，不影響生物利用度。3.溶于硫酸，在紫外光燈(365nm)下檢視，顯黃綠色熒光。4.溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀試劑，即產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色加深。

典型藥物：地西泮

目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)地西泮水解反應(yīng)典型藥物：地西泮

目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)奧沙西泮（去甲羥地西泮）二、苯二氮類

水解后具有重氮化偶合反應(yīng)（芳香第一胺

）硝西泮也具備。目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)艾司唑侖（舒樂安定）

苯并二氮12三唑環(huán)

二、苯二氮類

對(duì)肝腎骨髓無(wú)影響，適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼以及癲癇大小發(fā)作和術(shù)前鎮(zhèn)靜等目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)其他三唑侖比較三唑侖為苯并二氮12三唑1甲基5苯基（2甲基），致眠強(qiáng)起效快（一類麻醉藥），代謝為1-羥甲基三唑侖和四羥基三唑侖。阿普唑侖為去掉5苯基上氯三唑侖也即甲基艾司唑侖，代謝物為4羥基阿普唑侖（活性）和二苯甲酮衍生物無(wú)活性。主要用于抗焦慮。咪達(dá)唑侖為氟代三唑侖，代謝物為1羥甲基咪達(dá)唑侖和4羥基咪達(dá)唑侖，主要用于術(shù)前診斷鎮(zhèn)靜、內(nèi)窺鏡操作前鎮(zhèn)靜、麻醉誘導(dǎo)、硬膜外麻醉術(shù)前鎮(zhèn)靜。依替唑侖噻吩替代了并環(huán)的苯環(huán)，通過(guò)扁桃核抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、非苯二氮類可選擇性地與苯二氮ω1（BZR1）受體亞型結(jié)合，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用。分類：咪唑并吡啶—唑吡坦；吡咯烷酮—佐匹克隆（消旋體）、艾司佐匹克?。?-S+佐匹克?。^痛苦味，服藥建議禁酒）作用于GABAA受體；吡唑并嘧啶---扎來(lái)普隆；丁螺環(huán)酮（第一個(gè)非苯并二氮抗焦慮藥，激動(dòng)5-HT1A，起效快、療效好、不良反應(yīng)輕、藥物相互作用少、安全性高。用于焦慮障礙、苯二氮類耐受過(guò)敏、藥物濫用者焦慮等）、坦度螺酮、。

目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十章抗癲癇及抗驚厥藥（二）抗癲癇及抗驚厥藥1.基本要求（1）結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝化學(xué)

（2）抗癲癇及抗驚厥藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系2.代表藥物（1）抗癲癇及抗驚厥藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性、毒性及使用特點(diǎn)

（2）代表藥物：苯巴比妥、苯妥英鈉、乙琥胺、撲米酮、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉（鎂）、加巴噴丁、氨己烯酸、托吡酯目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十章抗癲癇及抗驚厥藥分類：巴比妥類及其同型物、苯二氮類乙內(nèi)酰脲類及其同型物、二苯并氮雜類、GABA類似物、脂肪酸類及磺酰胺類癲癇是由大腦局部神經(jīng)元過(guò)度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性地放電，所導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀?？拱d癇藥可抑制大腦神經(jīng)的興奮性，用于防止和控制癲癇的發(fā)作。目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十章抗癲癇及抗驚厥藥巴比妥類藥物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并無(wú)治療作用，只有5位亞（次）甲基上的兩個(gè)氫原子被烴基取代后，才呈現(xiàn)活性。巴比妥類藥物按其作用時(shí)間的不同可分為長(zhǎng)時(shí)效(4-12h)、中時(shí)效(2-8h)、短時(shí)效(1-4h)和超短時(shí)效(1h)四種類型。

一、巴比妥類分類：巴比妥類及其同型物、苯二氮類、乙內(nèi)酰脲類及其同型物二苯并氮雜類、GABA類似物、脂肪酸類、磺酰胺類目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)巴比妥類概述長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生依賴性、耐受性、中樞抑制，所以現(xiàn)在基本不用于鎮(zhèn)靜催眠，而用于抗癲癇。為丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物藥店不允許銷售（二類精神藥品特殊管理藥品）目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)巴比妥類構(gòu)效關(guān)系C5兩個(gè)取代基碳數(shù)目4-8之間（一個(gè)取代無(wú)作用），脂/水好，大于9出現(xiàn)驚厥。N上甲基起效快作用時(shí)間短易代謝。2C氧以硫電子等排體取代脂溶性大起效快進(jìn)入中樞作用時(shí)間短。其作用強(qiáng)弱、顯效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短主要取決于藥物的理化性質(zhì)、與藥物的酸性解離常數(shù)、脂/水分配系數(shù)和代謝失活過(guò)程有關(guān)。代謝經(jīng)肝5氧化、N脫烴、2脫硫、水解開環(huán)，腦內(nèi)滅活，原型腎小球重吸收。目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)弱酸性水解性與金屬離子成鹽一、巴比妥類目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)弱酸性

巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，即丙二酰脲的內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺醇（烯醇式）互變異構(gòu)，故顯弱酸性。巴比妥類藥物酸性比碳酸酸性弱，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，易吸收空氣中二氧化碳而析出藥物，使溶液呈現(xiàn)渾濁。

一、巴比妥類目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)水解性

巴比妥類藥物中的酰脲結(jié)構(gòu)使其具有水解性，水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān)，隨溫度和pH值的升高，水解速度加快。一、巴比妥類目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)與金屬離子成鹽反應(yīng)

（1）與硝酸銀作用在碳酸鈉溶液中與硝酸銀試液作用，生成白色可溶性的一銀鹽，加入過(guò)量的硝酸銀試液，可生成白色不溶性的二銀鹽沉淀。一、巴比妥類目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)

（2）與銅吡啶試液作用與吡啶-硫酸銅試液作用顯紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥顯綠色、硫噴妥顯藍(lán)色。一、巴比妥類與金屬離子成鹽反應(yīng)

目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：苯巴比妥

化學(xué)名為5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,又名魯米那。一、巴比妥類目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)

性質(zhì)1.為白色有光澤的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。2.酰亞胺基可互變異構(gòu)成烯醇式結(jié)構(gòu)，顯弱酸性，pKa為7.40，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解，其鈉鹽和碳酸鈉制成粉針劑臨用用滅菌注射用水稀釋立即注射？？（與二氧化碳作用產(chǎn)生游離巴比妥顯渾濁）。3.固體在干燥空氣中較穩(wěn)定，鈉鹽水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性（氨氣）。4.在碳酸鈉溶液中與硝酸銀試液作用，生成可溶性的一銀鹽，加入過(guò)量的硝酸銀試液可生成不溶性的二銀鹽沉淀。5.與吡啶-硫酸銅試液作用顯紫紅色。6.分子中具有苯環(huán)，可與亞硝酸鈉-硫酸試液作用，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)橙紅色。7.與甲醛-硫酸試劑作用，接界面產(chǎn)生玫瑰紅色。典型藥物：苯巴比妥目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)苯巴比妥用途主要用于治療癲癇大發(fā)作，目前一般不作為鎮(zhèn)靜催眠藥因?yàn)椋悍?4H內(nèi)后遺效應(yīng)（）頭暈困倦）、耐受性、依賴性、血液系統(tǒng)反應(yīng)（再障、口腔出血、溶血性出血、出血性紫癜）、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（中毒、腦病、驚厥、癲癇惡化）目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、巴比妥類同型物：苯妥因鈉乙酰內(nèi)脲衍生物，他的前藥為磷苯妥因納，作用機(jī)制：阻斷依賴性鈉通道、抑制突出磷酸化作用，減少興奮性遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電。水溶性、吸濕性苯妥因酸性弱于碳酸，水解性（氨氣）、呈色性。肝臟CYP2C9酶代謝腎排泄“飽和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)”用量大短時(shí)反復(fù)用代謝酶飽和代謝慢毒性大。代謝受氯霉素、青霉素、異煙肼抑制。用于癲癇全身性、部分發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)，不能單獨(dú)用于小發(fā)作，治療三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心律不齊。首選癲癇大發(fā)作。不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)等.苯妥因N上被磷酸鈉酯化為磷苯妥因鈉。目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、巴比妥類同型物：惡唑烷雙酮類（三甲雙酮）丁二酰亞胺類（乙琥胺）三甲雙酮三線癲癇小發(fā)作藥。乙琥胺癲癇小發(fā)作首選藥。撲米酮是苯巴比妥2位氧去掉，氯離子通道開放劑，擬似GABA作用，抑制放電。代謝物為苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)主要用于其他藥物難于控制的大發(fā)作、復(fù)雜的部分性發(fā)作或其他全身性發(fā)作?？R西平不溶于水，多晶型，吸濕，干燥室溫穩(wěn)定，遇光變色（形成二聚體和10、11-環(huán)氧合物）。通過(guò)CYP3A4肝代謝酶，形成環(huán)合物羥化腎膽汁排泄。二、亞胺芪（二苯并氮雜）類：卡馬西平（三環(huán)酰胺）、奧卡西平目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)四、脂肪酸類五、GABN類似物及其他不含氮原子的光譜抗癲癇藥，抑制GABA降解或促其合成，使腦中GABA升高，通過(guò)腦的興奮閾從而抗癲癇。酰胺作用強(qiáng)于丙戊酸2倍，主要用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、小發(fā)作。肝CYP2C19\CYP2C9酶代謝為βω氧化物，3-氧代丙戊酸和4-羥基丙戊酸（肝毒性）?？R西平、苯巴比妥、苯妥因、拉莫三嗪抑制上述酶。丙戊酸鈉用于個(gè)各型癲癇、偏頭痛、雙相性精神障礙。（鎮(zhèn)靜、脫發(fā)、肝中毒、胰腺炎、閉經(jīng)、不孕、致畸）丙戊酸鎂抑制GABA轉(zhuǎn)移酶，治療各型癲癇和雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。氨基己酸（γ-氨基5-己烯酸）嚴(yán)重癲癇患兒有效安全的一種抗癲癇藥。加巴噴丁（4-氨基β環(huán)己烷丁酸）用于全身強(qiáng)直陣發(fā)性癲癇及小發(fā)作，神經(jīng)性疼痛的一線治療藥。托吡酯（吡喃、磺酸酯）用于其他藥物難于控制的經(jīng)常發(fā)作的癲癇病，為GABA再攝取抑制劑。目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)環(huán)內(nèi)酰脲類

第二節(jié)抗癲癇藥

目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二苯并氮類和脂肪酸類

第二節(jié)抗癲癇藥

目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：苯妥英鈉

化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽，又名大倫丁鈉。第二節(jié)抗癲癇藥

目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色粉末；無(wú)臭、味苦；微有引濕性。2.水溶液呈堿性，在空氣中漸漸吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液渾濁。3.分子中具有內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，在堿性溶液中受熱易水解，可生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。4.水溶液加二氯化汞試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。5.與吡啶-硫酸銅試液作用顯藍(lán)色。典型藥物：苯妥英鈉

目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)苯妥英鈉吸收二氧化碳典型藥物：苯妥英鈉目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)苯妥英鈉水解典型藥物：苯妥英鈉目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)卡馬西平

第二節(jié)抗癲癇藥目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)丙戊酸鈉

第二節(jié)抗癲癇藥目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十一章抗精神失常藥

（三）抗精神失常藥1.基本要求（1）結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝化學(xué)

（2）抗精神病藥和抗抑郁癥藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與代謝物活性的關(guān)系2.抗精神病藥（1）抗精神病藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性、毒性及使用特點(diǎn)

（2）代表藥物：鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜（癸氟奮乃靜）、三氟拉嗪、氯普噻噸、氯哌噻噸、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、奧氮平、多塞平、喹硫平、洛沙平（阿莫沙平）、硫利達(dá)嗪、利培酮、鹽酸齊拉西酮、帕利哌酮3.抗抑郁癥藥（1）抗抑郁藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推斷該類藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性、毒性及使用特點(diǎn)

（2）代表藥物：鹽酸阿米替林、鹽酸氟西汀、鹽酸帕羅西汀、度洛兩汀、瑞波西汀、文拉法辛、舍曲林、嗎氯貝胺、米氮平、艾司西酞普蘭（西酞普蘭）、氟伏沙明、丙米嗪目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十一章抗精神失常藥

抗精神失常藥是用以治療各種精神疾病的一類藥物。根據(jù)藥物的主要適應(yīng)證，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂癥藥和抗焦慮藥四類。

第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)一、抗精神病藥

抗精神病藥對(duì)神經(jīng)活動(dòng)具有較強(qiáng)的選擇性抑制，可在不影響意識(shí)清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)、妄想和幻覺等癥狀?？咕癫∷幹饕委熅穹至寻Y，故又稱抗精神分裂癥藥、強(qiáng)安定藥?？咕癫∷幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)可分為吩噻嗪類（丙嗪和三氟拉嗪）、硫氮雜蒽類（噻噸）丁酰苯類（氟哌啶醇、哌?。┖捅锦０奉悾ㄊ姹乩⒍讲⒍惗讲⒀醯悾鹊健⒙迳称嚼嗤?/p>

第十一章抗精神失常藥目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系1、3、4位有取代基活性降低，2位有吸電子基團(tuán)活性增強(qiáng)（強(qiáng)度與電性成正比）CF3＞Cl＞

COCH3

＞

H＞

OH（毒性與電性成反比）.10位N上3碳原子作用最強(qiáng)，延長(zhǎng)或縮短作用減弱或消失。側(cè)鏈末端為叔胺堿性，哌嗪基作用最強(qiáng)如奮乃靜、三氟拉嗪，為脂肪胺錐體外系副作用最大。肝CYP450酶5亞砜和砜、7、3、8羥氧化，10N側(cè)鏈N脫烷基，代謝物與DAD2結(jié)合為活性物。阻斷腦內(nèi)DA受體產(chǎn)生抗精神病作用。目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：鹽酸氯丙嗪

化學(xué)名為N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。

一、抗精神病藥目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，有微臭，味極苦，有引濕性。2.水溶液呈酸性反應(yīng)，遇堿可析出游離氯丙嗪沉淀。3.結(jié)構(gòu)中的吩噻嗪環(huán)，易被氧化，在空氣或日光中放置，逐漸變?yōu)榧t色。遇氧化劑時(shí)氧化變色。加硝酸后顯紅色，漸變淡黃色。與三氯化鐵試液作用，顯穩(wěn)定的紅色。使用后在光照射下會(huì)產(chǎn)生紅斑（光毒化過(guò)敏反應(yīng)）4、臨床用于精神分裂癥和躁狂癥、鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)化麻醉、人工冬眠。典型藥物：鹽酸氯丙嗪目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)吩噻嗪環(huán)易氧化

一、抗精神病藥目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)其他藥物比較氯丙嗪二甲氨基換成羥乙基哌嗪基為奮乃靜，奮乃靜氯替換為三氟甲基為氟奮乃靜，氟奮乃靜羥乙基替換為甲基為三氟拉嗪。奮乃靜抗精神病比氯丙嗪強(qiáng)6-8倍，有錐體外系和低血壓（α受體阻斷劑）。三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪），與乙醇合用增強(qiáng)中樞抑制，與抗高血壓合用產(chǎn)生體位性低血壓，與舒托必利和阿托品合用不良反應(yīng)相加。目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、硫氮蒽類（吩噻嗪10位N換為C并且測(cè)量雙鍵）2位取代基與側(cè)鏈同側(cè)為順式（cis）（Z型），抗精神病活性大于反式。氯普噻噸（氯丙嗪N單鍵換為C雙鍵）（泰爾登）：淡黃、水不溶、氨臭、加硝酸亮黃色、紫外燈顯綠色，室溫穩(wěn)定，光或堿分解為2-氯普噻噸和2-氯普噻噸酮（側(cè)鏈雙鍵）?？咕癫　㈡?zhèn)靜、鎮(zhèn)吐，不能用于癲癇、阻斷α受體，抑制胃酸藥和瀉藥。氯哌噻噸（氯普噻噸的二甲氨基換為羥乙基哌嗪基），對(duì)抗哌醋甲酯和啊撲嗎啡的刻板行為，抗精神、躁狂、抑郁。目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)氟哌啶醇

三、、抗精神病藥丁酰苯類及類似物

最早用于抗精神失常藥，把氯換為三氟甲基為三氟哌多，哌嗪對(duì)位為苯并咪唑酮時(shí)氟哌利多其抗DA、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐非常強(qiáng)，與鎮(zhèn)痛藥儀器注射“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”把氟哌利多的咪唑酮的O換為S是替米哌隆，還有螺哌龍。不溶于水對(duì)光敏感。其羥基制成癸酸酯長(zhǎng)效可每四周注射一次錐體外系反應(yīng)、致畸。目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)四、苯酰胺類舒必利：N-（N-乙基-2-吡咯甲基）-2甲氧基-5-磺酰氨基-苯甲酰胺剖析：堿性基團(tuán)（叔胺）、酸性基團(tuán)（磺酰胺）、甲酰胺水解產(chǎn)生氨氣。一個(gè)手性C。S-（-）和消旋體抗精神?。ㄗ饔糜贒AD2）、抗抑郁、鎮(zhèn)吐、抑制胃液分泌、鎮(zhèn)靜不明顯、鎮(zhèn)痛，很少有錐體外系副作用。目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)五、二苯并二氮類（氯氮平）和苯并氧氮類氯噻平氯氮平:7-氯-2-甲基哌嗪-二苯并二氮，多巴胺D1D2D3D4受體神經(jīng)抑制劑，能抑制腎上腺素能、膽堿能、5-HT受體。首過(guò)效應(yīng)，CYP3A4酶代謝，廣譜抗精神?。ň穹至寻Y），粒細(xì)胞減少，成癮性。把N5換為S為氯噻平、N5換為O洛沙平、洛沙平去甲基為阿莫沙平抗抑郁，代謝產(chǎn)物7（8）-羥基阿莫沙平有抗抑郁作用，本品增加巴比妥類、麻醉藥鎮(zhèn)痛藥、抗組胺和其他抗精神病藥的抑制作用。氯噻平去氯的羥乙氧乙基哌嗪為喹硫平，用于精神分裂癥和雙極障礙急性躁狂相的短期治療，有嗜睡、低血壓副作用。氯氮平的電子等排體奧氮平，用于精神分裂分裂癥，奧氮平與鹽酸氟西汀制劑是FDA批準(zhǔn)治療雙機(jī)障礙患者抑郁癥的唯一藥物。利培酮是運(yùn)用拼合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥物（精神分裂癥、焦慮、抑郁）替洛酮、帕利哌酮、鹽酸齊拉西酮、硫利（蘭索、甲磺）達(dá)嗪，用于治療精神軀體障礙所致焦慮和緊張狀態(tài)、兒童行為問(wèn)題。目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、抗抑郁藥（三環(huán)類）抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，伴有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀?？挂钟羲幇醋饔脵C(jī)制可分為去甲腎上腺素再攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和其他類抗抑郁藥。

第十一章抗精神失常藥

目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)）二苯并氮雜類：丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明。（三環(huán)）二苯并環(huán)庚二烯類：多塞平（三環(huán)O）（E、Z=85:15）、碳代氧多塞平為阿米替林、去甲阿米替林（雙苯并稠環(huán)多烯脂肪胺對(duì)光UV-B敏感）（抗抑郁，副作用鎮(zhèn)靜抗膽堿口干、嗜睡、便秘、排尿困難）、S、S瑞波西?。⊿S+抗抑郁是RR-的2倍，生物利用度后者是前者90%）。目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑氟西?。ū反佳苌铮┓侨h(huán)類外消旋物，對(duì)NE:S（-）是R（+）100倍，對(duì)SERT（5-羥色胺重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）：R（+）是S（-）8倍，（抑制CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19）其代謝物去甲基衍生物后者是前者的7倍。鹽酸帕羅西汀非三環(huán)類含有F，3S4R(-)異構(gòu)體，有首過(guò)效應(yīng)抗抑郁癥，15歲以下兒童忌用，不能飲酒，忌與單胺氧化酶抑制劑合用。氯（氟）(去甲)伏沙明都有甲基、CN雙鍵對(duì)光敏感，Z型無(wú)效，抗抑郁，無(wú)其他副作用，為非三環(huán)類SERT抑制劑。舍曲林藥用SS（+）異構(gòu)體，其他異構(gòu)體三個(gè)有5-HT重?cái)z取抑制劑。文拉法辛代謝物N-去甲和O-去甲文拉法辛雙重抑制5-HT和NE多巴胺。（去甲基）西酞普蘭、艾司西酞普蘭均有一個(gè)手性C，非三環(huán)。目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)鹽酸氯米帕明

二、抗抑郁藥

目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)鹽酸氟西汀

二、抗抑郁藥

目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)三、單胺氧化酶抑制劑（MAOI-A或B）可逆性地MAOI-A與去甲腎上腺素和5-HT代謝有關(guān)，第一個(gè)用于臨床的是嗎氯貝胺，無(wú)鎮(zhèn)靜作用。度洛西汀是一個(gè)強(qiáng)效而平衡的選擇性5-HT和NE雙重重?cái)z取抑制劑。噻吩類非三環(huán)類，治療抑郁癥、糖尿病外周的神經(jīng)性疼痛、也是CYP2D6抑制劑，代謝物有藥理活性。米氮平是哌嗪并二苯并氮雜類抗抑郁藥，是米安色林的電子等排體目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十三章鎮(zhèn)痛藥

（五）鎮(zhèn)痛藥1.基本要求（1）結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝特點(diǎn)

（2）鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)與化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系

（3）國(guó)家特殊管理麻醉藥品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2.作用阿片受體類藥物（1）作用阿片受體類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性，可能產(chǎn)生的毒副作用及使用特點(diǎn)（2）代表藥物：鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、枸櫞酸芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、鹽酸美沙酮、鹽酸納洛酮、酒石酸布托啡諾、右丙氧芬3.其它類藥物（1）其它類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、代謝化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系，推測(cè)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝物藥理活性，可能產(chǎn)生的毒副作用及使用特點(diǎn)（2）代表藥物：鹽酸布桂嗪、鹽酸曲馬多目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)分析：某些品牌的止咳藥含有的磷酸可待因，不僅有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，也有鎮(zhèn)痛作用，即具有輕度成癮性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥。該患者服用的止咳露就是一種含磷酸可待因的復(fù)方口服溶液，藥液中還有麻黃堿成分，能松弛支氣管平滑肌、收縮局部血管，起到平喘作用。一般情況下，按說(shuō)明書用藥是安全有效的，但如果大劑量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黃堿2種成分作用疊加，會(huì)產(chǎn)生致幻作用，極易造成濫用，對(duì)人體造成損害，甚至危及生命。但此類藥品國(guó)際上并未對(duì)其實(shí)行特殊管理，我國(guó)藥品零售企業(yè)要嚴(yán)格憑處方銷售。案例：某患者感冒后持續(xù)咳嗽，按照說(shuō)明書服用止咳露，每日3次、每次15毫升，癥狀并未緩解，咳嗽依舊。自行加大劑量每日多次，每次1瓶，終于感覺咳嗽減輕了。一段時(shí)間后，咳嗽癥狀全都消失，他卻忍不住還想喝藥，不喝藥的日子里，他變得無(wú)精打采、渾身無(wú)力，伴有失眠和頭痛，嚴(yán)重影響工作，不得不求醫(yī)治療。

案例分析鎮(zhèn)痛藥目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)第十二章鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，可選擇性地減輕或消除病人的痛覺，而不影響其他感覺。常用于鎮(zhèn)痛的藥物有兩大類，一類是解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）；另一類是本節(jié)介紹的與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥，習(xí)慣上稱作麻醉性鎮(zhèn)痛藥，簡(jiǎn)稱鎮(zhèn)痛藥。兩類藥的作用機(jī)制不同，適應(yīng)證和副作用也不同。鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來(lái)源可分為嗎啡及其衍生物、合成鎮(zhèn)痛藥和內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)。

第二篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)一、嗎啡及其衍生物

嗎啡具有悠久的藥用歷史，存在于罌粟漿果濃縮物即阿片中。阿片中至少含有25種生物堿，嗎啡的含量最高可達(dá)20%左右。1804年從阿片中提取分離得到純品嗎啡，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完成全合成，1968證明其絕對(duì)構(gòu)型。70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。為了降低或消除嗎啡成癮性、呼吸抑制等副作用，得到更好的鎮(zhèn)痛藥，對(duì)嗎啡進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，得到許多嗎啡的半合成衍生物。

第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：鹽酸嗎啡

化學(xué)名為17-甲基-3-羥基-4，5α-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物。

一、嗎啡及其衍生物ABDCE五環(huán)菲或異喹啉B/C、C/D順式、C/E反式，五個(gè)手性碳原子5R、6S、9R、13S、14R，天然嗎啡左旋體，對(duì)鎮(zhèn)痛都有效的是左旋嗎啡目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；遇光易變質(zhì)。2.結(jié)構(gòu)中既有酚羥基（3位），又有叔胺基（17位），為兩性物。3.在光照下能被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡（又稱雙嗎啡是嗎啡二聚物，毒性大）和N-氧化嗎啡。氧、日光、紫外線和鐵離子促使氧化

4.在強(qiáng)酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿撲嗎啡（鄰二酚被氧化為紅色的醌，在堿性下被碘氧化二嗎啡不能）。5.可被鐵氰化鉀氧化生成偽嗎啡，與三氯化鐵試液反應(yīng)生成亞鐵氰化鐵而呈藍(lán)色。

6.有多種顏色反應(yīng)可用作鑒別（Marquis反應(yīng)顯紫堇色，鉬硫酸顯紫色—藍(lán)色---綠色Frohde反應(yīng)）。嗎啡注射液在PH3-5穩(wěn)定臨床用途：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，有耐受成癮性。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用延長(zhǎng)產(chǎn)程，禁用于分娩止痛劑哺乳婦女止痛。副作用：惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制。代謝與排泄：3、6位酚羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合腸肝循環(huán)、N脫甲基化典型藥物：鹽酸嗎啡目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)嗎啡氧化產(chǎn)物典型藥物：鹽酸嗎啡

目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)嗎啡脫水、分子重排

典型藥物：鹽酸嗎啡

目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)嗎啡被鐵氰化鉀氧化

典型藥物：鹽酸嗎啡目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)嗎啡的顏色反應(yīng)鹽酸嗎啡的水溶液與中性三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色；與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)）；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼而變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色（Frohde反應(yīng)）。

典型藥物：鹽酸嗎啡目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)半合成鎮(zhèn)痛藥對(duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：1、羥基烷基化或酯化：3羥基-甲氧基為可待因，6羥基-甲氧基為異可待因，6羥基乙酸酯化為6-乙酰嗎啡，3、6羥基乙酸酯化為海洛因，7雙鍵為單鍵6酮為羥嗎啡酮，3羥基-甲氧基7雙鍵為單鍵6酮為鹽酸羥考酮，N去甲基7雙鍵變單鍵6酮為去甲羥考酮。2、N烷基化（烯丙嗎啡）。3、14羥基化（N烯丙基6酮14羥基為鹽酸納洛酮）（N環(huán)丙甲基6酮14羥基為鹽酸納曲酮）4、6、14-亞乙基橋衍生物（蒂巴因、埃托啡、二氫埃托啡其為六環(huán)）?？纱蜴?zhèn)咳，羥考酮純阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛抗焦慮止咳鎮(zhèn)靜，無(wú)極量。海洛因易進(jìn)入血腦屏障（親酯大于嗎啡）強(qiáng)成癮為毒品，耐受身體依賴，鎮(zhèn)痛強(qiáng)于嗎啡，鎮(zhèn)咳抗腹瀉。世界上第一個(gè)合成前藥。納洛酮和納曲酮所有阿片受體純拮抗劑（μ＞K＞δ），在與三氯化鐵顯淡藍(lán)紫色，嗎啡過(guò)量解毒劑。埃托啡鎮(zhèn)痛為嗎啡2000-10000倍，呼吸抑制難以逆轉(zhuǎn)，未用。二氫埃托啡，精神依賴輕于嗎啡，鎮(zhèn)痛強(qiáng)于埃托啡目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、合成鎮(zhèn)痛藥

合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為嗎啡喃類（去掉D環(huán)6-OH78雙鍵）（左啡諾B/C順、C/E反，鎮(zhèn)痛為嗎啡6倍）（布托啡諾為N環(huán)丁基甲基，μ受體拮抗K受體激動(dòng)，忌用于充血性心力衰竭或畸形心肌梗死）苯基哌啶類（鹽酸哌替啶從阿托品簡(jiǎn)化中發(fā)現(xiàn)，μ受體激動(dòng)鎮(zhèn)痛弱于嗎啡，匹米諾定即去痛定、阿尼利定、洛哌丁胺、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）（芬太尼鎮(zhèn)痛強(qiáng)于500倍哌替啶強(qiáng)于嗎啡600-800倍。）氨基酮類（鹽酸美沙酮、右丙氧芬）苯嗎喃類（噴他佐辛:N-2-甲基2-丁烯基、C環(huán)開兩個(gè)甲基殘基，意識(shí)和感覺分開的藥，μ受體拮抗K受體激動(dòng)，1966年被WHO確定為第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。）

第十三章鎮(zhèn)痛藥目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：鹽酸哌替啶

化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。二、合成鎮(zhèn)痛藥

目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，易吸潮，遇光易變質(zhì)。2.具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH值為4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不至分解。（酯鍵旁空間位阻作用）3.與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿，為油滴狀物。4.與三硝基苯酚的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色結(jié)晶性的沉淀。5.與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色。通過(guò)血漿代謝為哌替啶酸（無(wú)活性），通過(guò)肝代謝為去甲基哌替啶（酸）（無(wú)活性）。去甲哌替啶消除慢易蓄積中毒引發(fā)癲癇，慢性疼痛不用。作用為嗎啡1/10，麻醉前給藥及人工冬眠。典型藥物：鹽酸哌替啶目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)枸櫞酸芬太尼

二、合成鎮(zhèn)痛藥

μ受體激動(dòng)劑通過(guò)血腦屏障起效快作用強(qiáng)這呢痛為嗎啡80-100倍，蓄積性中毒，死亡目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)鹽酸美沙酮

二、合成鎮(zhèn)痛藥用作海洛因引起的戒斷現(xiàn)象治療-----美沙酮維持療法（終身），Q-T延長(zhǎng)心動(dòng)過(guò)速等副作用，藥用消旋體，左旋鎮(zhèn)痛強(qiáng)，庚酮不容易發(fā)生羰基反應(yīng)因二苯基空間阻礙。4位C換O為丙氧芬，其中左旋鎮(zhèn)咳右旋鎮(zhèn)痛，左丙氧芬用于感冒藥復(fù)方之一。44-二苯基-6-二甲氨基3-庚酮目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)噴他佐辛

二、合成鎮(zhèn)痛藥

目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、其他合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸布桂嗪阿片受體激動(dòng)拮抗劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡1/3，顯效快，用于各種疼痛，耐受和成癮。鹽酸曲馬多μ受體激動(dòng)劑，兩個(gè)手性C，臨床用外消旋體得益于左右旋的協(xié)同和互補(bǔ)（右旋抑制5-HT重?cái)z取、左旋抑制去甲腎上腺素重?cái)z取和受體激動(dòng)劑），代謝物活性強(qiáng)于曲馬多2-4倍，幾乎無(wú)成癮性。目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和阿片受體阿片受體（μδK共7個(gè)亞型）鎮(zhèn)痛藥與受體三點(diǎn)結(jié)合的模型：1、負(fù)離子；2、芳環(huán)平坦區(qū)；3、烴基鏈相適應(yīng)的凹槽。（埃托啡除外）μ受體激動(dòng)劑構(gòu)象解釋：1、芳環(huán)與叔胺是必需的，通過(guò)2-3個(gè)C連接，叔胺正離子。2、酚羥基活性強(qiáng)，N上甲基最好，如為烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑或激動(dòng)拮抗劑，為苯乙基鎮(zhèn)痛強(qiáng)10倍。3、μ受體激動(dòng)劑構(gòu)象相同，芳環(huán)與哌啶環(huán)相連。目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)

最早發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)腦啡肽，即亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽。它們?cè)谀X內(nèi)分布與阿片受體的分布相似，與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用。繼腦啡肽后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)20多種有鎮(zhèn)痛作用的多肽類物質(zhì)，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。

鎮(zhèn)痛藥目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)（四）神經(jīng)退行性疾病治療藥物1.基本要求結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝化學(xué)2.神經(jīng)退行性疾病治療藥（1）神經(jīng)退行性疾病治療藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（2）代表藥物：吡拉西坦、茴拉西坦、鹽酸多奈哌齊、利斯的明、石杉?jí)A甲、氫溴酸加蘭他敏、鹽酸美金剛、長(zhǎng)春西汀、鹽酸倍他司汀第十三章神經(jīng)退行性疾病治療藥

目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)抗老年癡呆及改善腦代謝藥神經(jīng)退行性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等。老年性癡呆是老年人發(fā)生的癡呆之統(tǒng)稱，其中最常見的是阿爾茨海默病，占70%以上，抗老年性癡呆藥物的研究集中在抗阿爾茨海默病藥物。阿爾茨海默病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未得到闡明，目前臨床應(yīng)用抗阿爾茨海默病藥物主要有兩類藥物：①乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊，可以延緩?fù)挥|間隙乙酰膽堿的降解，提高乙酰膽堿含量，主要用于改善輕中度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害癥狀；②NMDA受體拮抗劑，如美金剛，可抑制鈣超載，減少神經(jīng)元死亡，用于治療中、重度阿爾茨海默病。改善腦代謝藥主要用于治療腦創(chuàng)傷、腦血管意外引起的功能損傷，其中一些藥物也可用于治療老年性癡呆。目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)知識(shí)鏈接隨著我國(guó)人口老齡化的日益嚴(yán)重，老年性癡呆越來(lái)越成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。全國(guó)老齡委公布數(shù)據(jù)顯示，截至2011年底，中國(guó)60歲及以上老年人口已達(dá)1.85億人，占總?cè)丝诘?3.7%。預(yù)計(jì)到2013年底，中國(guó)老年人口總數(shù)將超過(guò)2億，我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)。老年性癡呆是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。老齡化社會(huì)與老年性癡呆抗老年癡呆及改善腦代謝藥目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)抗老年癡呆及改善腦代謝藥吡拉西坦

Piracetam本品為中樞興奮藥，對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)，僅限于腦功能（記憶、意識(shí)等）的改善。精神興奮的作用弱，無(wú)精神藥物的副作用，無(wú)成癮性。本品可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。臨床用于老年精神衰退綜合征、老年癡呆，也可用于腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童等。目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)知識(shí)鏈接咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥中大腦皮層興奮藥，又稱精神興奮藥，多存在于植物（咖啡豆、茶葉）中，現(xiàn)采用化學(xué)合成法生產(chǎn)?？Х纫蚵匀苡谒R床上使用的注射液，即安鈉咖注射液是苯甲酸鈉與咖啡因形成的復(fù)鹽?？Х纫?yàn)辄S嘌呤類生物堿，具有紫脲酸銨反應(yīng)，即與鹽酸、氯酸鉀置水浴上共熱蒸干，所得殘?jiān)霭奔达@紫色；再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，紫色即消失。咖啡因用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經(jīng)衰弱和精神抑制等。咖啡因(Caffeine)抗老年癡呆及改善腦代謝藥目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)抗老年癡呆及改善腦代謝藥鹽酸多奈哌齊

DonepezilHydrochloride本品為強(qiáng)效可逆性非競(jìng)爭(zhēng)性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者的臨床癥狀有較好的改善作用，對(duì)血管性癡呆患者也有顯著療效。本品還有改善患者的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。本品用于輕至中度認(rèn)知障礙的老年性癡呆的治療。目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)抗老年癡呆及改善腦代謝藥氫溴酸加蘭他敏GalantamineHydrobromide本品是從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿，具有抗乙酰膽堿酯酶作用。臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及重癥肌無(wú)力等，已使用多年。由于本品易透過(guò)血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層乙酰膽堿酯酶，2000年始用于治療老年癡呆癥。本品用于治療輕、中度阿爾茨海默病，也用于治療重癥肌無(wú)力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥等。目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)抗老年癡呆及改善腦代謝藥石杉?jí)A甲HuperzineA本品是我國(guó)科學(xué)家從石杉屬植物千層塔中分離得到的生物堿，具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用。本品用于良性記憶障礙及各型癡呆、記憶認(rèn)知功能及情緒行為障礙，也用于治療重癥肌無(wú)力。目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)熟悉抗老年癡呆及改善腦代謝藥的分類；了解常用臨床應(yīng)用抗阿爾茨海默病藥物。學(xué)習(xí)小結(jié)抗老年癡呆及改善腦代謝藥目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)典型藥物：咖啡因

化學(xué)名為1，3，7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又名為咖啡堿。一、黃嘌呤類一、黃嘌呤類目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)性質(zhì)1.為白色或帶極微黃綠色、有絲光的針狀結(jié)晶，無(wú)臭，味苦；有風(fēng)化性。

2.堿性極弱，為了增加咖啡因在水中的溶解度，制成注射液使用，可用有機(jī)酸的堿金屬鹽與其形成復(fù)鹽。

3.具有酰脲結(jié)構(gòu)，堿性條件下加熱，可分解為咖啡啶。4.黃嘌呤類生物堿，具有紫脲酸銨反應(yīng)。5.飽和水溶液加碘試液，不生成沉淀，再加稀鹽酸即生成紅棕色沉淀，并能在稍過(guò)量的氫氧化鈉試液中溶解。

典型藥物：咖啡因目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)安鈉咖注射液

典型藥物：咖啡因

目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)咖啡因堿性下加熱分解

典型藥物：咖啡因目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)一、酰胺類

第五節(jié)中樞興奮藥茴拉西坦尼可剎米吡拉西坦吡拉西坦（-cetam）（吡嗪酰胺或腦復(fù)康），1、4為修飾有奧拉、普拉、萘非奈拉茴拉西坦，N-茴香酰-GABA，茴香酸（對(duì)甲氧基苯甲酸）。吡拉西坦易溶于水，白色對(duì)重度癡呆者無(wú)效，無(wú)精神藥物副作用、無(wú)成癮性。不經(jīng)代謝。五元內(nèi)酰胺為γ-氨基丁酸衍生物，激活、保護(hù)、修復(fù)大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞改善記憶，奈拉西坦還有擬膽堿作用目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)吡拉西坦

二、酰胺類目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)三、其他類

第五節(jié)中樞興奮藥目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)鹽酸甲氯芬酯

三、其他類

目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百零五頁(yè)\編于八點(diǎn)二、乙酰膽堿酯酶抑制劑（第一代）鹽酸多奈哌齊治療AD，ACH低患阿爾茨海默病，認(rèn)知減退，本品白色結(jié)晶粉末，可逆性非競(jìng)爭(zhēng)性