抗腫瘤藥(藥物化學)

抗腫瘤藥(藥物化學)第一頁，共121頁。惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病。我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3～305.4/10萬人和39.5～248.7/10萬人，發(fā)病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據(jù)預測，到2020年，中國將有550萬新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達到400萬。2第二頁，共121頁。惡性腫瘤的治療手術治療放射治療化學治療（藥物治療）3第三頁，共121頁。腫瘤化療里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥來治療淋巴瘤(化療開端)2.1957年Amold合成了環(huán)磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初進入臨床的順鉑和阿霉素4第四頁，共121頁?？鼓[瘤藥

兩大障礙抗腫瘤藥物的常見不良反應選擇性不強,毒性大耐藥性1.骨髓抑制2.胃腸道反應：惡心嘔吐3.脫發(fā)4.心臟毒性5.肝腎損害6.呼吸系統(tǒng)毒性7.神經(jīng)毒性8.遠期毒性:不育,畸胎9.其他5第五頁，共121頁。分類：根據(jù)抗腫瘤作用機制干擾核酸生物合成:影響DNA結構與功能:干擾蛋白質(zhì)合成與功能（抗有絲分裂）:調(diào)節(jié)激素平衡:抗代謝藥

烷化劑,抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥,鉑類,

抗腫瘤植物藥

激素類6第六頁，共121頁。根據(jù)化學結構和來源

烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來霉素等植物藥：長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等7第七頁，共121頁。第一節(jié)生物烷化劑第二節(jié)抗代謝藥物第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物8第八頁，共121頁。向有機分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應產(chǎn)物烷基化反應。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R第一節(jié)生物烷化劑9第九頁，共121頁。定義：具有高度的化學活性，在體內(nèi)能形成缺電子中間體，與生物大分子中親核中心（氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）共價結合，使其結構與功能發(fā)生變異，抑制細胞分裂，引起細胞死亡。生物烷化劑10第十頁，共121頁。

藥物

藥物體內(nèi)形成

生物大分子（DNA）

藥物形成缺電子中心（親電性基團）富電子大分子共價結合

DNA失活（烷化）致增長快的的細胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用機制：直接作用于DNA的藥物11第十一頁，共121頁。烷化劑分類-化學結構氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類肼類等12第十二頁，共121頁。載體部分烷基化部分一、氮芥類（雙β-氯乙胺）

芥子氣（一）結構分類：P182載體部分：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；烷基化部分：抗腫瘤活性部分。13第十三頁，共121頁。

鹽酸氮芥

穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH7以上的水溶液將分解失活注射劑的pH必須保持在3.0～5.0用藥幾分鐘后就不再有活性形式14第十四頁，共121頁。Syntheticrouteofnitrogenmustards15第十五頁，共121頁。（二）作用機制（烷基化歷程

）N上電子云密度高，烷化能力

，毒性結論：雙分子親核取代反應（SN2）屬強烷化劑，選擇性比較差，毒性比較大強大慢慢16第十六頁，共121頁。目的：提高選擇性，降低毒性（三）結構改造1、N上引入O2、R為芳環(huán)17第十七頁，共121頁。Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤對電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛效應，減弱氮原子堿性；β-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細胞成分的親核中心起烷化作用。氮甲慢18第十八頁，共121頁。慢快快慢X-、Y-：DNA中親核中心芳香氮芥：單分子親核取代反應（SN1）19第十九頁，共121頁。3、R為天然化合物，增加藥物在腫瘤部位濃度和親和性美法倫氮甲(前藥)缺點：氨基毒性，不可口服20第二十頁，共121頁。21第二十一頁，共121頁。氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)22第二十二頁，共121頁。潑尼莫司汀23第二十三頁，共121頁。

P-[N，N-雙-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物4、R為雜環(huán)：環(huán)磷酰胺321前藥目的：提高藥物組織選擇性24第二十四頁，共121頁。【合成】25第二十五頁，共121頁。正常正常腫瘤組織中【代謝】26第二十六頁，共121頁。環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥+丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細胞毒作用去甲氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑27第二十七頁，共121頁。

抗瘤譜

用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人觀察到有膀胱毒性–與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關須與尿路保護劑美司鈉（2-巰基乙基磺酸鈉）合用28第二十八頁，共121頁。異環(huán)磷酰胺曲磷胺環(huán)磷酰胺類似藥物（前藥）29第二十九頁，共121頁。Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)

二、乙撐亞胺類前藥：活性增、毒性減30第三十頁，共121頁?？股仡悾航z裂霉素C（P196）31第三十一頁，共121頁。32第三十二頁，共121頁。三、甲磺酸酯及鹵代多元醇類*Busulfan(白消安，馬利蘭)雙功能的烷化劑，臨床對于慢性粒細胞白血病的療效顯著33第三十三頁，共121頁。+34第三十四頁，共121頁。二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇

脫水衛(wèi)矛醇:R=H脫水衛(wèi)矛醇雙乙?；?R=-COCH335第三十五頁，共121頁?？就?卡氮芥四、亞硝基脲類36第三十六頁，共121頁。Decompositionofchloroethylnitrosoureas.使Pr氨甲酰化37第三十七頁，共121頁。洛莫司汀:R=

司莫司汀:R=鹽酸尼莫司汀:R=雷莫司汀:R=

38第三十八頁，共121頁。第二節(jié)抗代謝藥物

定義：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶等的利用途徑，干擾腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物。39第三十九頁，共121頁。設計原理：代謝拮抗1、對正常代謝物結構稍作改變（生物電子等排體），得到代謝拮抗物。2、代替基本代謝物摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成。40第四十頁，共121頁。一、嘧啶拮抗物

（一）尿嘧啶衍生物Fluorouracil(5-FU，5-氟尿嘧啶)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮1965年541第四十一頁，共121頁。合成42第四十二頁，共121頁。穩(wěn)定性消除加成43第四十三頁，共121頁。

氟尿嘧啶的前藥（降低毒性）

替加氟雙呋氟尿嘧啶卡莫氟44第四十四頁，共121頁。作用機理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑–氟化物的體積與原化合物幾乎相等–C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解–分子水平代替正常代謝物45第四十五頁，共121頁。FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸46第四十六頁，共121頁?？沽鲎V顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效–結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實體腫瘤的首選藥物47第四十七頁，共121頁。（二）胞嘧啶衍生物鹽酸阿糖胞苷（靜脈滴注）1969年在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細胞生長。48第四十八頁，共121頁。鹽酸吉西他濱2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構體）與阿糖胞苷相比，吉西他濱在細胞內(nèi)的濃度更高，濃度維持時間更長，49第四十九頁，共121頁。鹽酸吉西他濱，健擇，1996，美國禮來公司

50第五十頁，共121頁。二、嘌呤拮抗物

*6-Mp次黃嘌呤

6-MP次黃嘌呤鳥嘌呤51第五十一頁，共121頁。磺巰嘌呤鈉，溶癌呤（改善溶解性，提高選擇性）52第五十二頁，共121頁。巰鳥嘌呤（鳥嘌呤的類似物）53第五十三頁，共121頁。葉酸：核酸生物合成的代謝物紅細胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病三、葉酸拮抗物54第五十四頁，共121頁。FolicAcid(葉酸)Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)55第五十五頁，共121頁。作用機理圖56第五十六頁，共121頁。

中毒解救-亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣）還能治療由于葉酸缺乏，引起的巨幼紅細胞性貧血，促進骨髓造血細胞的分化，成熟和釋放。57第五十七頁，共121頁。第三節(jié)抗腫瘤天然藥物

及其他抗腫瘤藥物58第五十八頁，共121頁。喜樹喜樹是生長在我國南方的落葉植物，分布廣泛。DNA合成抑制劑，對DNA合成期的腫瘤細胞有較強的殺傷作用。59第五十九頁，共121頁。喜樹堿羥基喜樹堿喜樹種子和根皮拓撲替康水溶性較差，毒性大60第六十頁，共121頁。10-羥基喜樹堿61第六十一頁，共121頁。鬼臼毒素類

鬼臼毒素類鬼臼依托泊苷R＝62第六十二頁，共121頁。干擾微管蛋白聚合/解聚長春堿類

與微管蛋白有高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細胞有絲分裂停止于M期。促進微管形成并抑制微管解聚，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細胞停止于G2/M期，抑制細胞分裂和增殖。

紫杉醇63第六十三頁，共121頁。

長春花64第六十四頁，共121頁。長春花生物堿類長春(新)堿長春花長春地辛23165第六十五頁，共121頁。紫杉醇從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。66第六十六頁，共121頁。紫杉醇研發(fā)過程年代進展1958NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968太平洋紅豆杉的樹皮中分離1971完成結構鑒定1979發(fā)表作用機制1983臨床Ⅰ試驗1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準上市1994年全合成NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一（喜樹堿以及維生素A酸）湯姆森科技桂冠獎67第六十七頁，共121頁。多西他賽未在中國申請專利，1998年11月9日國家藥監(jiān)局受理了法國羅氏公司的多西紫杉醇的行政保護申請，但經(jīng)藥監(jiān)局審核查實，在該藥品行政保護申請日（1998年10月6日）前已經(jīng)在我國進口銷售，據(jù)此，不符合《藥品行政保護條例》第五條第三項的規(guī)定；根據(jù)《藥品行政保護條例》第十一條，作出審查決定，對多西紫杉醇注射液不給予行政保護。68第六十八頁，共121頁。紫杉烷紫杉醇紅豆杉多西他賽（紫杉特爾）69第六十九頁，共121頁。主要問題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑（針劑），生物利用度低；(2)植物中含量低且生長緩慢（20cm粗需100年），樹皮資源有限，合成路線復雜，成本昂貴（300萬美元/公斤）。解決：1、化學修飾，提高利用度；2、生物合成和化學半合成；3、植物組織和細胞培養(yǎng)以及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)紫杉醇。25—40萬美元/公斤70第七十頁，共121頁。紫杉醇的全合成全球已報道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。（1997）71第七十一頁，共121頁。紫杉醇類抗腫瘤藥構效關系72第七十二頁，共121頁。卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宮頸鱗癌頭頸部鱗癌腦瘤等紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物73第七十三頁，共121頁。1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。3、為細胞周期非特異性藥物。4、主要有多肽類和蒽醌類。二、抗腫瘤抗生素74第七十四頁，共121頁。（一）多肽類抗生素：博來霉素放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素–用于臨床的是混合物–以A-２和B-２為主要成分75第七十五頁，共121頁。A2:X=

B2:X=

76第七十六頁，共121頁。放線菌素D(更生霉素)

鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。兩個多肽酯環(huán)與母核(吩噁嗪酮)通過羧基與多肽側鏈相連77第七十七頁，共121頁。結合的方式可能是

–通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵–肽鏈側位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)78第七十八頁，共121頁。p486A：正常的DNA結構B：藥物嵌入DNA后引起DNA的形狀和長度改變C：放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對之間，α、β分別為二個環(huán)肽結構，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)放線菌素D嵌入DNA中的作用機制79第七十九頁，共121頁。多柔比星（阿霉素)柔紅霉素（二）蒽醌類（阿霉素類）80第八十頁，共121頁。表柔比星（表阿霉素）氨基糖蒽醌環(huán)易通過細胞膜進入腫瘤細胞，有很強藥理活性。81第八十一頁，共121頁。作用機制結構中的蒽醌嵌入到DNA中，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)，這種嵌入使堿基對間距離由原來的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。分子中的氨基糖與DNA中糖磷酸酯骨架連接，使這種結合更加穩(wěn)定，導致單鏈或雙鏈DNA斷裂。82第八十二頁，共121頁。

蒽醌類抗腫瘤藥物的構效關系Cheng氏提出N-O-O三角形環(huán)狀結構為藥效基團的假說83第八十三頁，共121頁。N-O-O三角形

84第八十四頁，共121頁。米托蒽醌

藍黑色結晶85第八十五頁，共121頁?？股仡悾航z裂霉素C（P196）86第八十六頁，共121頁。87第八十七頁，共121頁。三、金屬鉑配合物（Z）-二氨二氯鉑順鉑符號：Pt原子量：195

88第八十八頁，共121頁。發(fā)現(xiàn)B.Rosenberg物理學家1961錯誤的聯(lián)想--錯誤的設想—錯誤的實驗--重要的發(fā)現(xiàn)89第八十九頁，共121頁。1969年首次報道–順鉑對動物腫瘤有強烈的抑制作用人們對金屬配合物抗腫瘤研究的重視1971年臨床試驗1978年FDA批準為睪丸癌卵巢癌治療藥鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性–以鉑的配合物引起極大重視90第九十頁，共121頁。

穩(wěn)定性Cisplatin固體在室溫條件下，對光和空氣不敏感，可長期貯存加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式–溶解度降低，顏色發(fā)生變化至270℃熔融,分解成金屬鉑91第九十一頁，共121頁。

穩(wěn)定性-水溶液水解成低聚物–無抗腫瘤活性且有劇毒低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定–可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin–臨床上不會導致中毒危險92第九十二頁，共121頁。制劑通過靜脈注射給藥–供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5間93第九十三頁，共121頁。作用機理擾亂DNA的正常雙螺旋結構–使局部變性失活–喪失復制能力反式鉑配合物無此作用94第九十四頁，共121頁。臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等–治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物有協(xié)同作用–與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用95第九十五頁，共121頁。不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性抗腫瘤譜窄，有些腫瘤對順鉑天生具有耐藥性96第九十六頁，共121頁。卡鉑（80年代第二代）97第九十七頁，共121頁。又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類絡合物[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合鉑奧沙利鉑（第三代）對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。98第九十八頁，共121頁。奧沙利鉑是BMS公司和Sanofi公司開發(fā)的具有環(huán)已基氨絡物的新穎化學結構，抗腫瘤活性及安全性較順鉑好，與廣泛應用的絡鉑類藥物無交叉耐藥性，與氟脲嘧啶合用后可阻礙DNA復制，最終導致細胞凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤活性。商品名為Eloxation（樂沙定），穩(wěn)定性好，水溶性較高。2000年，樂沙定在全球的銷售額僅為1.3億美元，2004年奧沙利鉑已上升到15.17億美元，2005年達到了19.45億美元，2006年上半年又創(chuàng)造了10.87億美元的新高。

99第九十九頁，共121頁?！綧echanism】－＋100第一百頁，共121頁。101第一百零一頁，共121頁。102第一百零二頁，共121頁?？鼓[瘤藥的應用趨勢1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物103第一百零三頁，共121頁。商品名：特羅凱

鹽酸厄洛替尼片

目前非小細胞肺癌最新的口服靶向治療藥物*臨床研究證實，唯一能夠顯著延長肺癌患者生存期的靶向治療藥物FDA(美國食品和藥品管理局)批準特羅凱和吉西他濱的合劑可用于治療晚期胰腺癌，成為近10年來FDA批準的首個治療晚期胰腺癌的藥物。104第一百零四頁，共121頁。中華慈善總會特羅凱慈善贈藥項目啟動時間:2008年4月援助對象本人知曉自己患晚期肺癌、經(jīng)指定醫(yī)療機構評估確認為符合特羅凱適應癥（復治的原發(fā)性晚期非小細胞肺癌，服藥前經(jīng)過至少一次的全身化療）的低?；颊撸ㄏ碛械捅４鲋辽僖荒辏?。非低?；颊?，經(jīng)過連續(xù)6個月特羅凱治療獲得明顯療效且無疾病進展，但因經(jīng)濟原因無法繼續(xù)承擔藥品費用。105第一百零五頁，共121頁。1．烷化劑類抗腫瘤藥物的結構類型不包括（

）

A．氮芥類B．乙撐亞胺類C．亞硝基脲類D．磺酸酯類E．硝基咪唑類106第一百零六頁，共121頁。2．環(huán)磷酰胺的毒性較小的原因是（

）

A．在正常組織中，經(jīng)酶代謝生成無毒的代謝物B．烷化作用強，使用劑量小C．在體內(nèi)的代謝速度很快D．在腫瘤組織中的代謝速度快E．抗瘤譜廣107第一百零七頁，共121頁。3．阿霉素的主要臨床用途為（

）

A．抗菌B．抗腫瘤C．抗真菌D．抗病毒E．抗結核108第一百零八頁，共121頁。4．抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于（

）

A．亞硝基脲類烷化劑B．氮芥類烷化劑C．嘧啶類抗代謝物D．嘌呤類抗代謝物E．葉酸類抗代謝物109第一百零九頁，共121頁。阿霉素的化學結構特征為A.含氮芥B.含有機金屬絡合物C.蒽醌D.多肽E.羥基脲110第一百一十頁，共121頁。6．環(huán)磷酰胺體外沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝而活化。在腫瘤組織中所生成的具有烷化作用的代謝產(chǎn)物是（

）

A．4-羥基環(huán)磷酰胺B．4-酮基環(huán)磷酰胺C．羧基磷酰胺D．醛基磷酰胺E．磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥111第一百一十一頁，共121頁。下列哪個藥物不是抗代謝藥物（

）