抗菌藥物分類及比較

青霉素類大環(huán)內酯類林可霉素類四環(huán)素類喹諾酮類第一頁，共34頁。按化學結構分類：青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)菌素類?內酰胺酶抑制劑?內酰胺類抗生素大環(huán)內酯類氨基糖苷類四環(huán)素類林可霉素類糖肽類合成抗菌藥氟喹諾酮類磺胺類抗菌藥物第二頁，共34頁。其對細菌的作用的區(qū)別：繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑速效抑菌劑慢效抑菌劑青霉素類、頭孢菌素類喹諾酮類、氨基糖苷類、多粘菌素類大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、林可霉素類磺胺類合用的可能效果：

（1）＋（2）—協(xié)同；（1）＋（3）—拮抗（3）＋（4）—累加；（1）＋（4）—無關或累加第三頁，共34頁。抑制細菌核酸形成喹喏酮類作用核糖體30S亞基抑制蛋白質合成四環(huán)素類作用核糖體50s亞基抑制蛋白質合成大環(huán)內酯類林可霉素類干擾細菌細胞壁合成-內酰胺類（青霉素）作用機制的不同：第四頁，共34頁。青霉素類天然青霉素半合成耐酶青霉素廣譜青霉素甲氧西林苯唑西林雙氯西林氯唑西林氨芐西林阿莫西林替卡西林哌拉西林美洛西林阿洛西林羧芐西林磺芐西林青霉素鈉芐星青霉素對青霉素酶不穩(wěn)定第五頁，共34頁?？咕幬颎＋G－假單孢菌厭氧菌青霉素＋＋＋－－＋＋半合成耐酶青霉素*＋＋＋－－－廣譜青霉素＃＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋*：對產青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌有效。＃：氨芐青霉素不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；抗假單孢菌活性：哌拉西林>替卡西林>羧芐西林青霉素類抗菌譜：Dep.ofEmergencyMedicine第六頁，共34頁。藥品血清藥物峰濃度（mg/l）蛋白結合率（%）腎排泄（%）膽汁排泄（%）腦脊液/血藥濃度比（%）通過血胎屏障給藥途徑、常用劑量青霉素2045~6575191~3√Im：80萬-200萬Utid或者qidIv：160萬-240萬Uq6-4h芐星青霉素0.1560Im：60萬-120萬Ubiw或qm阿莫西林5.5~7.52060100~300013~14√Po：0.5~1gq6h或q8h藥動學特點及常用劑量國家抗微生物治療指南（2012）第七頁，共34頁。青霉素類不良反應：常見：過敏性反應、胃腸道反應、藥物熱、二重感染、腎損害少見：神經及精神系統(tǒng)反應（青霉素腦?。?、戒酒硫樣反應、局部反應偶見血液系統(tǒng)：嗜酸性粒細胞增多、白細胞及嗜中性粒細胞減少、血紅蛋白濃度降低等癥狀；假膜性腸炎；維生素缺乏癥；肝臟損害鄔錦文,劉水渠主編的《藥源性腦病》、江臘梅,雷云霞，青霉素的不良反應，齊魯藥事QiluPharmaceuticalAffairs2004Vol123,No18第八頁，共34頁。大環(huán)內酯類共同結構：具14～16碳大內酯環(huán)結構第九頁，共34頁。按結構分類：一、14元環(huán)紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素二、15元環(huán)阿奇霉素三、16元環(huán)麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素第十頁，共34頁。共性：1.抗菌譜窄，僅覆蓋G+菌、軍團菌、衣原體、支原體；不覆蓋G-菌、葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌，通常作為青霉素過敏者的替代用藥2.不同品種間存在交叉耐藥性；3.堿性環(huán)境中抗菌活性較強，故尿路感染時要堿化尿液；4.血藥濃度低，但在組織中，比如在前列腺濃度相對較高；5.藥物不易透過血腦屏障；6.主要經膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；7.口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物；8.細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅細胞內繁殖的病原體。TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54第十一頁，共34頁。第一代第二代第三代對大多數G+、部分G-和厭氧菌有強大的抗菌活性對酸更穩(wěn)定，更長的t1/2，具有后作用（PAE），可達到炎癥區(qū)域，組織濃度高于血50倍。抗菌譜加寬，對葡萄球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、支原體、衣原體、非結核分支桿菌、厭氧菌均有效；對大環(huán)內酯敏感菌、耐藥呼吸道病原體均有良好的抗菌活性，可治療耐紅霉素類的肺炎鏈球菌引起的感染，從而克服了與紅霉素交叉耐藥問題已淘汰羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素泰利霉素、噻霉素TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54區(qū)別：第十二頁，共34頁。臨床應用：百日咳、白喉有明確青霉素過敏史的鏈球菌感染患者因不被胃酸水解而廣泛運用于抗幽門螺旋桿菌治療的克拉霉素性傳播性疾病，比如泌尿系統(tǒng)的支原體感染肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性肺炎以阿奇霉素為代表的新大環(huán)內脂類與β-內酰胺類的聯(lián)用越來越多的研究認為,由于臨床感染的情況復雜,細菌往往不處在同一生長狀態(tài),繁殖期殺菌劑可以殺滅繁殖時期的細菌,快效抑菌劑可以抑制生長期細菌的繁殖,聯(lián)合應用可能降低細菌內毒素的釋放量,改善臨床癥狀,從而達到良好的治療目的。社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南第十三頁，共34頁。藥品血清藥物峰濃度（mg/l）蛋白結合率（%）腎排泄（%）膽汁排泄（%）腦脊液/血藥濃度比（%）通過血胎屏障給藥途徑、常用劑量羅紅霉素6.6-7.9968.4-15.5po：150mgbid或300mgqd阿奇霉素(po)0.416﹥50Po:500mgqd阿奇霉素(iv)1.145111﹥50Iv:1000mg,首劑后500mgqd克拉霉素2.265-7540﹤30難√Po:500mgtid藥動學特點及常用劑量國家抗微生物治療指南（2012）第十四頁，共34頁。不良反應：常見：胃腸道反應、局部反應、肝毒性（紅霉素酯化物可致肝毒性，常在用藥后10～12天出現肝大、黃疸、腹痛、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多和轉氨酶升高等膽汁淤積的表現。故限制連續(xù)應用不宜超過14天。停藥后大多自行恢復，預后良好）少見：消化系統(tǒng)、耳毒性、過敏性反應、神經系統(tǒng)偶見：心臟損害（個例報道有嬰兒因紅霉素靜滴速度過快致Q-T間期延長，死于房室傳導阻滯）第十五頁，共34頁。林可霉素類林可霉素（Lincomycin）克林霉素（Clindamycin）二者抗菌譜相同，但克林霉素抗菌作用更強，臨床常用克林霉素抗菌譜：主要作用于G+菌（除腸球菌，但包括產酶菌株）各類厭氧菌G-菌，如腦膜炎球菌、淋球菌人型支原體、衣原體、放線菌等第十六頁，共34頁。藥品血清藥物峰濃度（mg/l）蛋白結合率（%）腎排泄（%）膽汁排泄（%）腦脊液/血藥濃度比（%）通過血胎屏障給藥途徑、常用劑量克林霉素po2.5/492-948.4-15.5√po：150mg-300mgqid克林霉素(iv)14.728Iv:0.6-2.4g/dbid-qid藥動學特點及常用劑量國家抗微生物治療指南（2012）第十七頁，共34頁。不良反應：常見：胃腸道反應，如腹痛、胃絞痛、嚴重氣脹、嚴重腹瀉（水樣或血樣）。長期使用可致偽膜性腸炎，此由于難辨梭狀芽孢桿菌滋生引起，其先驅癥狀為腹瀉，遇此癥狀應

立即停藥，必要時可用萬古霉素治療。

少見及偶見：偶見過敏性反應，如皮疹、蕁麻疹、耳鳴、眩暈、多行性紅斑及白細胞減少、血小板減少、AST或ALT升高、黃疸等。大劑量林可霉素靜注時可引起血壓下降、心電圖變化等，偶可引起心跳、呼吸停止。靜脈用藥致血栓性靜脈炎、血管神經性水腫、血清病、日光過敏、偶發(fā)剝脫性皮炎。

第十八頁，共34頁。四環(huán)素類第十九頁，共34頁。抗菌譜：抗菌譜較廣，對革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、螺旋體、支原體、衣原體及某些原蟲等有抗菌作用。四環(huán)素類抗生素抗菌活性相似，但米諾霉素和多西環(huán)素對耐四環(huán)素菌株有強大的抗菌活性。但由于易產生耐藥性，溶解性低，注射應用不便，又有較多的不良反應，使其臨床應用受到一定的限制。第二十頁，共34頁。藥品血清藥物峰濃度（mg/l）蛋白結合率（%）腎排泄（%）膽汁排泄（%）腦脊液/血藥濃度比（%）通過血胎屏障給藥途徑、常用劑量多西環(huán)素2.84-4.4680-9335-40√po：首次200mg，以后100mgqd-bid米諾環(huán)素76-835-10﹤30可以√Po:100mgbid或50mgqid替加環(huán)素0.6371-89138難Iv:50mgq12h藥動學特點及常用劑量國家抗微生物治療指南（2012）第二十一頁，共34頁。不良反應：常見：胃腸反應、肝毒性（大劑量口服或注射給藥）、腎損傷（而多西環(huán)素較少引起腎損傷。米諾環(huán)素也未見引起腎損傷的報道）、骨骼和牙齒損害（四環(huán)素可沉積在發(fā)育的牙齒和骨骼中與鈣螯合，形成四環(huán)素—正磷酸鈣復體，使胎兒和幼兒的骨骼生長受到抑制，對新生兒與嬰兒尤甚。孕婦用藥可使胎兒牙齒黃染，藥物沉著于胚胎和骨骼中，學齡前兒童用藥后可致牙齒變色黃染）少見及偶見：神經毒性（米諾環(huán)素可引起耳前庭功能紊亂）、過敏性反應、光敏反應、二重感染：發(fā)生率較青霉素類為高，多見耐藥菌株及真菌所致的腸道、口腔、陰道感染、血液反應等第二十二頁，共34頁。替加環(huán)素第一個甘氨酰環(huán)素類抗生素甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制第二十三頁，共34頁。有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導不足結合位點不同，結合方式獨特具有很高的結合力核糖體保護機制外排泵機制具有中至長時間的PAE第二十四頁，共34頁。藥代動力學特性—抗生素后效應(PAE)替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAEDilipNathwani

etal.

IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，

替加環(huán)素體內的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h112第二十五頁，共34頁。G+:替加環(huán)素應作為多重耐藥金黃色葡萄球菌感染的推薦藥物，包括對糖肽類中介的葡萄球菌。許多研究表明:替加環(huán)素是對腸球菌屬最有效的抗生素，且不論其對萬古霉素敏感或耐藥與否。G-：替加環(huán)素對腸桿菌科細菌具有高度活性，不論其是否產ESBL。對奇異變形菌和吲哚陽性變形菌活性低，銅綠假單胞菌對其天然耐藥。對其他非發(fā)酵陰性菌具有較好抗菌作用，包括乙酸鈣不動桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌。以及流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、單核細胞增生李斯特菌、多殺巴斯德菌、宋內志賀菌和腦膜炎奈瑟球菌厭氧菌：替加環(huán)素對絕大部分擬桿菌屬，包括卵形擬桿菌、普通擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、迪氏擬桿菌和脆弱擬桿菌高度敏感。對消化鏈球菌屬具有高度的抗菌活性。對各種接受測試的產氣莢膜梭菌、艱難梭菌、雙路普雷沃爾菌、瘡皰丙酸桿菌和具核梭桿菌等均非常敏感。研究顯示替加環(huán)素對艱難梭菌活性最好，甚至超過甲硝唑。非典型病原體：對肺炎支原體活性強于米諾環(huán)素或四環(huán)素，但對解脲支原體活性弱于米諾環(huán)素、四環(huán)素。對肺炎衣原體、沙眼衣原體、沙眼支原體活性強大。ForeignMedicalSciencesSectionofPharmacy2007Apri;l34(2)抗菌譜第二十六頁，共34頁。廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體（不包含真菌），涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌

MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數據或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感

GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.楊青等.中華檢驗醫(yī)學雜志.2003;26(6):342-345.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.第二十七頁，共34頁。2013年權威43版《熱病》對替加環(huán)素推薦意見臨床抗微生物治療的初始選擇輕中度住院治療的憩室炎、直腸周圍膿腫、腹膜炎。如：局限性闌尾周圍腹膜炎、憩室旁膿腫等四肢，非糖尿病性蜂窩組炎高度耐藥菌的治療選擇對萬古霉素+鏈霉素/慶大霉素耐藥(最小抑菌濃度>500μg/ml)；β-內酰胺酶陰性的糞腸球菌屎腸球菌對萬古霉素耐藥；對鏈霉素和慶大霉素高度耐藥(最小抑菌濃度>500μg/ml)對青霉素、氨芐西林和萬古霉素耐藥，對鏈霉素和慶大霉素高度耐藥對甲氧西林耐藥(與醫(yī)療相關的)金黃色葡萄球菌GilbertDNetal.熱病。40版，2010第二十八頁，共34頁。權威指南推薦治療cIAI指南指南推薦IDSA指南推薦替加環(huán)素單藥治療成人cIAI南非《替加環(huán)素合理用藥指南》推薦替加環(huán)素治療成人cSSSIs和cIAIs2011年歐洲專家對IDSA指南的評論和補充推薦替加環(huán)素治療如下復雜性腹腔內感染：疾?。?/p>

繼發(fā)性腹膜炎、第三類型腹膜炎耐藥菌：MRSA、VRE、產ESBL菌種、不動桿菌屬、產碳青霉烯酶菌種SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.GilbertDNetal.熱病.40版，2010BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.cSSSIs：復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；

cIAI：成人復雜性腹腔內感染IDSA：美國感染病學會第二十九頁，共34頁。第一代萘啶酸，于60年代問世抗菌譜窄，主要對G-桿菌有效已被淘汰第二代吡哌酸，70年代產品對G-桿菌有效臨床上僅應用于泌尿和腸道感染第二代喹諾酮類，70年代末相繼問世抗菌譜得到很大改善，對G-,G+,綠膿桿菌、厭氧菌均有一定抗菌作用諾氟沙星﹑環(huán)丙沙星﹑氧氟沙星﹑左氧氟沙星、氟羅沙星﹑洛美沙星、培氟沙星。第四代氟喹諾酮類擴大的抗菌譜不僅對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等G+有效，且對衣原體、支原體、軍團菌等細胞內病原菌與厭氧菌的作用也有增強，被廣泛用于敏感菌所致呼吸道感染，也稱呼吸道喹諾酮加替沙星﹑莫西沙星、吉米沙星喹諾酮類：第三十頁，共34頁。主要藥物G+菌G-菌厭氧菌a銅綠假單孢菌非典型病原體b環(huán)丙沙星+++++O++++++c左氧氟沙星++d++++++++++莫西沙星++d++++++++++只有莫西沙星對厭氧菌有確切的抗菌活性包括肺炎支原體,肺炎衣原體及嗜肺軍團菌對肺炎支原體,肺炎衣原體抗菌活性差增強對肺炎鏈球菌的抗菌活性;環(huán)丙沙星對銅綠假單孢菌抗菌活性最強抗菌譜第三十一頁，共34頁。藥品劑量mgAUC24(T/F)AUIC(%)CLSI折點諾氟沙星40014/1110-40≦4環(huán)丙沙星50024/1820-80≦2左氧氟沙星50040/2830-90≦2莫西沙星40035/2120-70≦1PK/PD的比較第三十二頁，共34頁。藥品血清藥