胃腸間質(zhì)瘤剖析

胃腸間質(zhì)瘤剖析第一頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第1頁，共33頁。胃腸道間質(zhì)瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）是消化道最常見的間葉源性腫瘤，長期以來因許多混雜有平滑肌纖維或神經(jīng)束的上皮樣腫瘤被誤診為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤。1983年Mazur和Clark發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，首先提出GIST概念。近年來國內(nèi)外許多回顧性研究發(fā)現(xiàn)既往病理學(xué)診斷為“平滑肌瘤”的病例，經(jīng)病理免疫組化和基因檢測，其中許多屬于間質(zhì)瘤。國內(nèi)開始在臨床實(shí)踐中引入GIST概念多在1995年以后，而在臨床上的普遍應(yīng)用只是在近三、四年間。第二頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第2頁，共33頁。臨床特征GIST發(fā)病年齡為17～84歲，高峰年齡55～65歲，中位年齡57歲，40歲以下少見，<10%，但在兒童也有報(bào)道，且發(fā)生在兒童的病例多為惡性。男女發(fā)病比例約1.2﹕1。GIST在胃腸道好發(fā)部位依次為：胃（60%～70%）、小腸（25%～35%）、結(jié)腸、直腸、闌尾（共計(jì)5%）、食管（2%～3%）。GIST占胃部腫瘤的1%～3%，占小腸腫瘤的20%，占大腸腫瘤的0.2%～1%。第三頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第3頁，共33頁。GIST的癥狀與腫瘤大小、發(fā)生部位、腫瘤與腸壁的關(guān)系以及腫瘤的良惡性有關(guān)。腫瘤較?。?lt;2cm）時(shí)多無癥狀，多在體檢或其他原因手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)。臨床上最常見的癥狀是中上腹不適和腹部腫塊以及便血。發(fā)生于食管者主要表現(xiàn)為吞咽困難；發(fā)生于胃腸道者表現(xiàn)為腹部不適、疼痛、嘔血、便血（20%-30%）穿孔、腹膜炎、腸梗阻、腹部包塊（50%-70%）等；發(fā)生于腹膜、腸系膜、網(wǎng)膜者常可發(fā)現(xiàn)腹部包塊。第四頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第4頁，共33頁。小腸GIST可表現(xiàn)為疼痛、便血或腸梗阻。GIST轉(zhuǎn)移部位依次為：腹膜、肝臟、肺、骨。腹水不常見。國外報(bào)道肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率15.9%～17%。國內(nèi)報(bào)道為25.8%～29%。小腸間質(zhì)瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率在各原發(fā)部位中最高。因此多認(rèn)為小腸間質(zhì)瘤的惡性程度最高，預(yù)后最差。第五頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第5頁，共33頁。GIST的特殊類型1．胃腸道外的間質(zhì)瘤（EGIST）：是與GIST相比較而言，指組織形態(tài)、免疫表型等與GIST相似，但起源于腹腔或腹膜后腔的軟組織，且與腸壁或內(nèi)臟漿膜面無關(guān)的一類腫瘤。其發(fā)病率比GIST低得多，國外文獻(xiàn)報(bào)道EGIST在GIST中占6.7%，發(fā)病年齡31～82歲，平均58歲，80%位于網(wǎng)膜和腸系膜，20%位于腹膜后腔，多見中老年人。EGIST多為惡性。主要癥狀為腹部腫塊、腹痛和腹脹等不適。CT掃描和B超檢查較有意義。第六頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第6頁，共33頁。2．胃腸道自主神經(jīng)腫瘤（GANT）是一類在組織形態(tài)和免疫表型與GIST相似的腫瘤。部位分布在小腸、胃、腸系膜、腹膜和后腹膜，少數(shù)在大網(wǎng)膜和食管第七頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第7頁，共33頁。3．GIST伴發(fā)其他腫瘤：（1）Carney三聯(lián)征。表現(xiàn)為GIST伴發(fā)肺軟骨瘤和功能性腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。好發(fā)于年輕女性，男女之比為12﹕67，85%的病例發(fā)生于30歲之前。（2）神經(jīng)纖維瘤病型。神經(jīng)纖維瘤病是較常見的常染色體顯性遺傳病，其臨床特征為皮膚咖啡色素斑、神經(jīng)纖維瘤和色素性虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤。GIST與神經(jīng)纖維瘤病在發(fā)病機(jī)制上存在相關(guān)性。（3）上皮性腫瘤型。GIST伴發(fā)原發(fā)器官或鄰近器官的上皮性惡性腫瘤。第八頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第8頁，共33頁。病理學(xué)特征1．大體形態(tài)：腫瘤起源于胃腸壁固有肌層。大多數(shù)腫瘤呈膨脹性生長，為境界清楚的孤立性圓形或橢圓形腫塊，無明顯包膜。偶而呈分葉狀或多發(fā)性，腫瘤突向腔內(nèi)呈息肉狀，表面可見潰瘍形成。腫物切面灰白，實(shí)性，質(zhì)韌或松脆；部分腫物呈灰紅色，魚肉樣。部分區(qū)域伴出血、囊性變、壞死。第九頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第9頁，共33頁。第十頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第10頁，共33頁。粘膜下第十一頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第11頁，共33頁。肌壁間第十二頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第12頁，共33頁。漿膜外腸管第十三頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第13頁，共33頁。第十四頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第14頁，共33頁。2．組織學(xué)形態(tài)：GIST可為梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型、梭形和上皮樣細(xì)胞混合型，其中梭型細(xì)胞型最常見。第十五頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第15頁，共33頁。梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞第十六頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第16頁，共33頁。核端空泡印戒樣第十七頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第17頁，共33頁。GIST的分型Erlandson等通過免疫組化、超微結(jié)構(gòu)研究，將GIST概括4個(gè)亞型：Ⅰ、平滑肌分化Ⅱ、神經(jīng)分化Ⅲ、平滑肌和神經(jīng)雙向分化Ⅳ、未分化。目前認(rèn)為GISTⅠ型以良性多見，Ⅱ型大多為惡性，Ⅲ、Ⅳ型主要為惡性或潛在惡性[。第十八頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第18頁，共33頁。診斷和鑒別診斷①診斷：⑴臨床表現(xiàn)無特異性，與癌不易區(qū)別；⑵CT掃描和內(nèi)鏡檢查（EUS）有意義；⑶穿刺活檢的標(biāo)本，一般組織學(xué)檢查不能確診，確診需免疫組化檢查和電鏡超微結(jié)構(gòu)檢測。②鑒別診斷：主要依靠病理組織學(xué)、免疫組化和電鏡等手段。⑴平滑肌瘤、平滑肌肉瘤⑵雪旺細(xì)胞瘤⑶其它軟組織腫瘤第十九頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第19頁，共33頁。應(yīng)用免疫組化標(biāo)志物（CD117，CD34，desmin和S-100）分析以往診斷的胃腸道間質(zhì)性腫瘤，GIST的檢出率大大提高。免疫表型特征

CD117（酪氨酸激酶受體抗原）彌漫陽性（80%-100%）；CD34（造血細(xì)胞前體抗原）常陽性（70%-80%）；nestin（中間絲蛋白）強(qiáng)陽性（100%）；SMA（平滑肌肌動蛋白）和actin（肌動蛋白）有時(shí)陽性（20%-40%，13%-25%）；desmin（結(jié)蛋白）幾乎陰性（3%）；S-100蛋白（神經(jīng)突細(xì)胞抗原）陰性。第二十頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第20頁，共33頁。收集50例GISTs病例行常規(guī)檢查及免疫組化染色。標(biāo)記抗體主要為CD117，CD34，SMA，S100，desmin。結(jié)果50例中49例（98%）CD117陽性，39例（78%）CD117陽性，4例（8%）SMA陽性，2例（4%）S100陽性。其中良性組CD11712例（12/12）均陽性，交界性組CD1177例（7/8）陽性，惡性組30例（30/30）CD117陽性，對照組平滑肌瘤及神經(jīng)鞘瘤CD117均陰性。第二十一頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第21頁，共33頁。CD117可見于所有組織類型，包括良性、惡性及不同部分的GIST（普遍性）；CD117在CD34陰性的GIST中也有表達(dá)陽性率，81%～100%（敏感性）；胃腸道及其周圍區(qū)的真正平滑肌腫瘤，血管平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤，CD117陽性（特異性）。因此組織學(xué)分析可診斷GIST，免疫組化可證實(shí)診斷。第二十二頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第22頁，共33頁。Lewin分級標(biāo)準(zhǔn)：①肯定惡性指標(biāo)：轉(zhuǎn)移（組織學(xué)證實(shí)）；浸潤至鄰近器官；大腸的間質(zhì)瘤侵犯肌層。②潛在惡性指標(biāo)：腫瘤長徑在胃部>5.5cm,在腸部>4cm;核分裂像在胃部>5/50HF,在腸道>1/50HPF;腫瘤壞死;核異型性明顯;細(xì)胞豐富,小上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀排列。GIST的良惡性判斷①良性：無任何惡性指標(biāo)；②潛在惡性：僅具有一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)③惡性：具有一項(xiàng)肯定惡性指標(biāo)。第二十三頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第23頁，共33頁。Amin標(biāo)準(zhǔn)：良性：核分裂＜5/50HPF,腫瘤≤5cm；交界性：核分裂＜5/50HPF，腫瘤＞5cm；惡性：核分裂＞5/50HPF，腫瘤大小不限，或浸潤周圍器官。第二十四頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第24頁，共33頁。GIST總結(jié)的惡性征象包括：（1）腫瘤浸潤至粘膜固有層及肌層，腫瘤與周圍組織粘連；（2）瘤組織核分裂數(shù)，胃間質(zhì)瘤≥5/高倍視野，腸間質(zhì)瘤≥4/高倍視野；（3）腫瘤直徑，胃間質(zhì)瘤≥5cm，腸間質(zhì)瘤≥4cm；（4）腫瘤壞死；（5）細(xì)胞密集且核異型明顯；（6）非整倍體DNA含量高；增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、Ki67（細(xì)胞增殖的一種標(biāo)記）表達(dá)增高；（7）侵犯血管；（8）圍繞血管呈簇狀排列；（9）間質(zhì)瘤生長于小腸者，惡性程度明顯高于胃及結(jié)直腸。第二十五頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第25頁，共33頁。內(nèi)鏡檢查經(jīng)常見道的胃腸道黏膜下腫瘤中不少屬于間質(zhì)瘤，因難于取道活檢，不易判斷其良、惡性。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下吸引活組織檢查有助于診斷GIST且可判斷其良、惡性，準(zhǔn)確率85.7%。第二十六頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第26頁，共33頁。治療GIST的處理原則是：對局限性的可切除病變盡可能采取手術(shù)切除，尤其是潛在惡性及惡性的GIST更應(yīng)首選手術(shù)切除。1.手術(shù)切除：對間質(zhì)瘤的治療尤其強(qiáng)調(diào)首次、完整切除，切除過程中盡量先切斷靜脈回流通路，預(yù)防肝轉(zhuǎn)移和血行播散。良性GIST：手術(shù)切緣距腫瘤邊界2～3cm；臨界性GIST：擴(kuò)大范圍切除，不常規(guī)清除淋巴結(jié)；惡性GIST：需要采用根治性切除。第二十七頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第27頁，共33頁。2.放療由于對周圍臟器的損傷而受到限制。系統(tǒng)化療也沒有一個(gè)療效確切的方案，以阿霉素為主的化療，有效率僅為7%。3.腫瘤分子靶向藥物治療：基于80%～85%的存在kit酪氨酸激酶的激活性突變這一發(fā)現(xiàn)，開始應(yīng)用伊馬替尼（格列衛(wèi)）治療間質(zhì)瘤。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除和（或）發(fā)生轉(zhuǎn)移的Kit（CD117）受體陽性的GIST。伊馬替尼的平均客觀起效時(shí)間為13周，有報(bào)道，大劑量伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST可獲得無病生存。第二十八頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第28頁，共33頁。預(yù)后GIST的生物學(xué)行為有時(shí)難以預(yù)測。對預(yù)后影響最顯著的臨床參數(shù)為男性、腫瘤大小和有絲分裂活性，其余預(yù)后差的參數(shù)包括：部位（胃GIST良性病例多見，而小腸GIST惡性病例多見）GIST的預(yù)后，食管最好的，小腸最差；囊性變、細(xì)胞密度、腫瘤侵入性生長方式、細(xì)胞及核的不典型性、上皮樣成分、P53表達(dá)、Ki及MIB-1抗原標(biāo)記指數(shù)大于10%、Bcl-2過度表達(dá)、Caldesmon（鈣調(diào)蛋白）陰性，S-100陽性，表達(dá)VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）。

第二十九頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第29頁，共33頁。GIST的臨床行為難測，如1-2cm大小的腫瘤也可發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性GIST總的10年生存率為48%，其中胃的惡性GIST10年生存率為74%，而小腸的惡性GIST僅為17%。DeMatteo等報(bào)道200例惡性GIST總的5年生存率為35%，其中80例經(jīng)手術(shù)完整切除腫瘤后的5年生存率為54%，不能完整切除者平均生存期為12個(gè)月。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者平均生存時(shí)間為19個(gè)月，術(shù)后局部復(fù)發(fā)者平均生存12個(gè)月。第三十頁，編輯于星期日：二點(diǎn)三十六分。第30頁，共33頁。許多學(xué)者采用PCR-SSCP技術(shù)分析間葉原性腫瘤均在惡性GIST中檢測到c-kit基因突變；良性GIST則很少檢測到，平滑肌、平滑肌肉瘤則未發(fā)現(xiàn)c-kit基因突變