腫瘤遺傳詳解演示文稿

腫瘤遺傳詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點優(yōu)選腫瘤遺傳目前二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞。(這些突變共同導(dǎo)致了細胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細胞的集合——腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)病的遺傳機理的一門學(xué)科。

目前三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點一、腫瘤與遺傳的關(guān)系目前四頁\總數(shù)六十頁\編于十九點（一）腫瘤發(fā)病的種族差異性不同種族或民族的人其易發(fā)的腫瘤不同，某些腫瘤在不同種族中的發(fā)病率存在差異性，可能與不同種族的遺傳差異、長期的飲食習(xí)慣以及環(huán)境等因素有關(guān)。目前五頁\總數(shù)六十頁\編于十九點（二）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象指有些腫瘤具有集聚在某些家族中的現(xiàn)象主要表現(xiàn)為癌家族和家族性癌目前六頁\總數(shù)六十頁\編于十九點1、癌家族(cancerfamily)

指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機會均等垂直傳遞AD遺傳目前七頁\總數(shù)六十頁\編于十九點2、家族性癌(familialcancer)

指一個家族中多個成員均患有的某種惡性腫瘤12~15%的結(jié)腸Ca患者有結(jié)腸Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫的個體其一級親屬患同種Ca的幾率較一般人群高3~5倍。多基因遺傳.目前八頁\總數(shù)六十頁\編于十九點(三)遺傳性腫瘤(hereditarytumor)一些由單個基因異常引起的符合孟德爾遺傳規(guī)律的腫瘤。均呈常染色體顯性遺傳(AD)。通常來源于神經(jīng)或胚胎組織。大多數(shù)為惡性，個別為良性且具有不同程度的惡變傾向（稱為遺傳性癌前病變）。目前九頁\總數(shù)六十頁\編于十九點腫瘤名稱基因名稱基因定位視網(wǎng)膜母細胞瘤RB13q14.3Wilms瘤(腎母細胞瘤)WT111P13Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2惡性黑素瘤CDKN2A9P21家族性結(jié)腸息肉APC5q21常見的遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因目前十頁\總數(shù)六十頁\編于十九點視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)??；

惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明。基因定位：?？煞譃檫z傳型（AD）和非遺傳型。目前十一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點類型家族史遺傳方式外顯率子代發(fā)病率發(fā)病年齡部位遺傳型40%有AD20%-80%10%-40%1歲半以前早發(fā)雙眼多發(fā)非遺傳型60%無散發(fā)2歲及以后晚發(fā)單眼單發(fā)目前十二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前十三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點（四）腫瘤遺傳易感性指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的趨向性。主要包括三類疾?。喝旧w不穩(wěn)定綜合癥

染色體病

遺傳性免疫缺陷病目前十四頁\總數(shù)六十頁\編于十九點易發(fā)生chr斷裂及重排具有AR、AD和XR的遺傳特性具有不同程度的易患腫瘤的傾向1、染色體不穩(wěn)定綜合癥目前十五頁\總數(shù)六十頁\編于十九點疾病名稱易發(fā)腫瘤共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥淋巴瘤和白血病Bloom綜合征多部位實體瘤著色性干皮病皮膚癌Fanconi貧血（全血細胞減少癥）白血病等常見的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤目前十六頁\總數(shù)六十頁\編于十九點細胞遺傳學(xué)改變———染色體結(jié)構(gòu)畸變率增加目前十七頁\總數(shù)六十頁\編于十九點細胞遺傳學(xué)改變———微核率增加目前十八頁\總數(shù)六十頁\編于十九點細胞遺傳學(xué)改變———姐妹染色單體交換率（SCE）增加目前十九頁\總數(shù)六十頁\編于十九點臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素沉著：皮膚對紫外線敏感，受過日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑、角化過度、甚至萎縮。其他表現(xiàn)：性發(fā)育不良、生長遲緩、伴智力低下的神經(jīng)異常等。

細胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個。NER有30多種蛋白質(zhì)，XP至少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細胞癌或基底細胞癌）。著色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP

）

目前二十頁\總數(shù)六十頁\編于十九點XP患者的皮膚表現(xiàn)—色素沉著目前二十一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點染色體數(shù)目異常引起的染色體病易并發(fā)惡性腫瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同齡兒童高10~20倍。18三體易患腎母細胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。2、染色體病目前二十二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點機體正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，也能排斥自身的突變細胞.免疫缺陷使突變細胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風(fēng)險是正常人的近千倍。

3、遺傳性免疫缺陷病目前二十三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點二、腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)目前二十四頁\總數(shù)六十頁\編于十九點染色體畸變與腫瘤癌基因與腫瘤腫瘤抑制基因與腫瘤腫瘤轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因與腫瘤目前二十五頁\總數(shù)六十頁\編于十九點（一）染色體畸變與腫瘤1、Boveri的腫瘤染色體理論腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因目前二十六頁\總數(shù)六十頁\編于十九點2、染色體數(shù)目畸變與腫瘤大多數(shù)惡性腫瘤細胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)的不同細胞染色體數(shù)目波動的幅度較大。一個腫瘤內(nèi)往往有1～2個生長占優(yōu)勢或細胞數(shù)量比例最大的干系(stemline)細胞系，干系細胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)(modalnumber)

，生長處于劣勢的其他核型（數(shù)目）的細胞稱為旁系(sideline)

。腫瘤的生長主要是干系增長的結(jié)果；如果腫瘤生長的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。目前二十七頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前二十八頁\總數(shù)六十頁\編于十九點某肺癌干系：78條染色體某腸癌干系：58條染色體目前二十九頁\總數(shù)六十頁\編于十九點大多數(shù)腫瘤細胞中都具有的某種特定類型的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w。惡性腫瘤的特征之一。分為特異性標(biāo)記chr和非特異性標(biāo)記chr。3、染色體結(jié)構(gòu)畸變與腫瘤——標(biāo)記染色體目前三十頁\總數(shù)六十頁\編于十九點⑴特異性標(biāo)記染色體指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”。目前三十一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點Ph染色體慢性粒細胞白血?。–ML；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體（22q－）其本質(zhì)就是9q34與22q11斷裂后相互易位所形成的一條比22號chr還小的近端著絲粒chr）首次證實了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的因果關(guān)系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實驗證據(jù)目前三十二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點markerchromosomePh染色體目前三十三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點Ph染色體目前三十四頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前三十五頁\總數(shù)六十頁\編于十九點Ph”的臨床意義確診“慢?！钡闹饕罁?jù)鑒別診斷“慢粒”與“骨髓纖維化”的主要依據(jù)早期診斷衡量治療效果的指標(biāo)之一

Ph↓或消失→好轉(zhuǎn)

Ph出現(xiàn)或↑→惡化目前三十六頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前三十七頁\總數(shù)六十頁\編于十九點⑵非特異性標(biāo)記染色體指可以出現(xiàn)在多種腫瘤細胞中的標(biāo)記chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微體（DM）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。目前三十八頁\總數(shù)六十頁\編于十九點（二）癌基因與腫瘤1、癌基因的發(fā)現(xiàn)癌gene最早發(fā)現(xiàn)于病毒體內(nèi)以Rous肉瘤V的致癌過程為例說明癌基因的發(fā)現(xiàn)及其致癌原理目前三十九頁\總數(shù)六十頁\編于十九點Rous肉瘤V（RNA病毒）V的RNA感染宿主細胞V逆轉(zhuǎn)錄酶V的DNA整合于宿主細胞的DNA分子中轉(zhuǎn)錄V的RNA翻譯V的蛋白質(zhì)A：V的外殼蛋白B：V的反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原轉(zhuǎn)移宿主細胞膜上膜的結(jié)構(gòu)和功能改變癌細胞目前四十頁\總數(shù)六十頁\編于十九點2、癌基因的定義及分類癌基因(oncogene)是指正常人體和動物細胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有的能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列或DNA片段。

目前四十一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點癌基因的分類

病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)的一段核苷酸序列。細胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動物和人類的正常細胞中的與病毒癌基因同源的核苷酸序列。LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC目前四十二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點3、細胞癌gene的分類生長因子類(growthfactor)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(singletransductionprotein)蛋白激酶類(proteinkinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(transcriptionfactor)目前四十三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點單拷貝的結(jié)構(gòu)gene。癌基因是正常細胞中的一些基因，個體發(fā)育早期與細胞正常功能有關(guān)。個體發(fā)育后期失活成為原癌基因(protooncogene)。如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異常即可異常表達，導(dǎo)致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。

4、細胞癌gene的特點目前四十四頁\總數(shù)六十頁\編于十九點癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。5、細胞癌gene的致癌原理目前四十五頁\總數(shù)六十頁\編于十九點⑴

病毒誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（LTR）插入到

c-onc附近或內(nèi)部，使癌基因激活。LTR含強啟動子和增強子。目前四十六頁\總數(shù)六十頁\編于十九點⑵

點突變第1個外顯子的第2個密碼子DNAmRNAaa蛋白質(zhì)側(cè)鏈正常人原癌geneC–rasCCGGGC甘aa無膀胱癌癌geneH–rasCAGGTC纈aa有c-onc發(fā)生單個堿基的替換，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個外顯子和3個內(nèi)含子。目前四十七頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前四十八頁\總數(shù)六十頁\編于十九點c-onc的數(shù)量增加使表達增加，產(chǎn)生過量的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。⑶癌基因擴增癌基因擴增的細胞遺傳學(xué)表現(xiàn)雙微體（DMs）:一對獨立存在的小染色體。均染區(qū)（HSRs）：一段環(huán)狀約1Mb長的DNA片段。目前四十九頁\總數(shù)六十頁\編于十九點目前五十頁\總數(shù)六十頁\編于十九點⑷

基因易位→啟動子插入或融合基因形成染色體結(jié)構(gòu)重排使原無活性的癌基因移至某些強大啟動子或增強子附近而被激活或者由于易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表達的基因形成所謂的融合基因。目前五十一頁\總數(shù)六十頁\編于十九點8q24：c-myc14q32:IGH75％:t(8;14)(q24;q32)→14q＋染色體22q11:IGL16％:t(8;22)(q24;q11)2q12:IGK9％:t(8;2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL)———啟動子插入

8號染色體上的c-myc移至14、22、2號染色體上的IG基因附近而被激活.目前五十二頁\總數(shù)六十頁\編于十九點9q34.1:C-ABL22q11:BCR1t(9;22)(q34;q11)→Ph染色體BCR1-ABL：8.5kbmRNA→210kDapr.慢性粒細胞白血病(CML)———形成融合基因

9號染色體上abl基因與22號染色體上bcr基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活。目前五十三頁\總數(shù)六十頁\編于十九點9號斷裂點:第1外顯子融合基因CGL融合蛋白—P210ALL融合蛋白—P19022號兩斷裂點：第1、2外