腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考

腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考第一頁，共48頁。腫瘤免疫熱潮第二頁，共48頁。目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

第三頁，共48頁。人痘接種胞衣痂皮吹痘古代免疫學(xué)臨床實(shí)踐“上醫(yī)治未病”的理念第四頁，共48頁。中國古代免疫實(shí)踐的傳播第五頁，共48頁。1900’s19852010’sStevenRosenbergLiepingChenJamesAllisonCarlJune-Infectionassociateswithbettercancertreatment-“TheToxinsofWilliamB.Coley”tumorvaccine.-IL-2therapy-Adoptivecelltransfer-EnhanceTcellfunction(TumorinfiltratingT,DCvaccine,etc.)-TargetTcellforcancerimmunotherpy-Anti-PD-/PD-L1antibody-Anti-CTLA-4-EngineeredCARTcells免疫治療的發(fā)展WilliamBradleyColey第六頁，共48頁。傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢(shì)免疫治療的發(fā)展第七頁，共48頁。腫瘤免疫藥物治療的歷史

三代腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab(百時(shí)美施貴寶)Pembrolizumab(默克)T-vec(安進(jìn))Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開發(fā)中CAR-T(諾華)Blinatumomab

(安進(jìn))Sipuleucel-T(Dendreon，現(xiàn)為威朗制藥)Nivolumab(百時(shí)美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代第八頁，共48頁。Anti-PD-L1NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100免疫治療帶來治愈的希望Five-yearoverallsurvivalfromtheCA209-003studyofnivolumabininNSCLCBrahmer,AACR2017第九頁，共48頁。目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

第十頁，共48頁。免疫細(xì)胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù)某些類型腫瘤中，免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞)存在，則臨床預(yù)后較好.1–3晚期少轉(zhuǎn)移征象少生存期延長(zhǎng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降當(dāng)免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51.HWANGWTETAL.

GYNECOLONCOL.2012;124:192-198.2.PAGèSFETAL.NENGLJMED.2005;353:2654-2666.3.LOISETAL.JCLINONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELSEAETAL.INTJCANCER.2008;123:187-194.5.GRULICHAEETAL.LANCET.2007;370:59-67.腫瘤T細(xì)胞第十一頁，共48頁。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)檢測(cè)并

破壞腫瘤細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T細(xì)胞未活化T細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞T細(xì)胞通過釋放溶解酶或誘導(dǎo)凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞.活化T細(xì)胞回遷至腫瘤.樹突狀細(xì)胞激活淋巴結(jié)中幼稚T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞釋放抗原并被樹突狀細(xì)胞捕獲MayKFJretal.In:PrendergastGC,JaffeeEM,eds.CancerImmunotherapy,2nded.Elsevier;2013:101-113.第十二頁，共48頁。免疫檢查點(diǎn)調(diào)控T細(xì)胞活性以限制自身免疫PARDOLLDM.NATREVCANCER.2012;12:252-264.免疫檢查點(diǎn),如CTLA-4,PD-1,LAG3,和TIM3在免疫應(yīng)答的不同階段發(fā)揮作用以調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間和水平.檢查點(diǎn)檢查點(diǎn)腫瘤活化T細(xì)胞未活化T細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞未活化T細(xì)胞第十三頁，共48頁。MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T細(xì)胞通過MHC/抗原相互作用識(shí)別腫瘤從而介導(dǎo)IFNγ

的釋放和上調(diào)腫瘤的PD-L1/2通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細(xì)胞的相互作用而激活T細(xì)胞T細(xì)胞

受體T細(xì)胞

受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細(xì)胞NFκBOtherPI3K腫瘤細(xì)胞IFNγIFNγRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOLMETAL.JCLINONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACTCRA9006.第十四頁，共48頁。逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡免疫抑制增強(qiáng)清除免疫編輯（immunoediting）的三個(gè)階段MarkYarchoanetal.NaturereviewsCancer.2017第十五頁，共48頁。免疫平衡影響腫瘤結(jié)局負(fù)向調(diào)節(jié)正向調(diào)節(jié)免疫編輯（再平衡）樹突狀細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他16第十六頁，共48頁。腫瘤免疫治療／CancerimmunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific腫瘤免疫治療分類第十七頁，共48頁。細(xì)胞過繼免疫治療（AdoptiveTcelltransfer,ACT）ChristopherA.Klebanoffetal.NatureReviewsClinicalOncology.2014淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine-activatedkillercell,LAK）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL）嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcell）

第十八頁，共48頁。癌癥疫苗和治療性抗體GeorgeJ.Weiner.Naturereviewscancer.2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預(yù)防（cancerimmunoprevention）所用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugates,ADCs

）癌癥疫苗作用機(jī)制癌癥治療性抗體作用機(jī)制抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）第十九頁，共48頁。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immunecheckpointinhibitors）CTLA-4抑制劑（CTLA4inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑（PD-1inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑（PD-L1inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumabLeeS.Schwartzberg.Post-ASCOImmunotherapyHighlights第二十頁，共48頁。免疫聯(lián)合治療（Immunecombinationtherapy）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFRTKI免疫聯(lián)合立體定向放療（immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy,ISABR）Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質(zhì)，能夠增強(qiáng)免疫識(shí)別。產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)

（abscopaleffect）化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物第二十一頁，共48頁。免疫治療的反應(yīng)模式Weeks-12-8-40481216202430323640100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進(jìn)展Hyperprogression原發(fā)性抵抗（耐藥）Primaryresistance適應(yīng)性抵抗（耐藥）Adaptiveresistance假性進(jìn)展Pseudoprogression獲得性抵抗（耐藥））AcquiredresistanceLong-termresponseAdaptedfromWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Tumorburden第二十二頁，共48頁。免疫治療的評(píng)價(jià)和毒副反應(yīng)iRECIST基于免疫治療的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013iRC2017iRECIST2009RECIST靶病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶≥4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負(fù)荷較最低值增加≥25%（在任意時(shí)間點(diǎn)）SLD較基線或最低值增加≥20%；最佳緩解可能在多次評(píng)價(jià)PD之后出現(xiàn)；只計(jì)算基線可測(cè)量病灶。第1次記錄PD后≥4周進(jìn)行確認(rèn)。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieresJ,etal.ASCO2016Abstract9032.免疫治療相關(guān)的毒副反應(yīng)（immune-relatedadverseeffects,irAE）第二十三頁，共48頁。免疫治療的評(píng)價(jià)治療前后脈管及基因檢測(cè)

DCE-MRI（密度增強(qiáng)磁共振成像）監(jiān)測(cè)腫瘤和分?jǐn)?shù)血容量(FBV)計(jì)算出容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(KTRANS)、增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(EF)、KEF[KTRANS*EF/100]的中位值收集CTDNA，并通過DDPCR對(duì)基因突變進(jìn)行檢測(cè)第二十四頁，共48頁。腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden,TMB；tumormutationload,TML）新抗原（neoantigen）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability,MSI）錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair）免疫治療效果預(yù)測(cè)一、遺傳學(xué)標(biāo)記下一代基因測(cè)序（NGS）全基因組測(cè)序（WGS）全外顯子測(cè)序（WES）驅(qū)動(dòng)基因（Drivergene）錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatchrepairgene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學(xué)（mutanome）突變負(fù)荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測(cè)評(píng)價(jià)分析第二十五頁，共48頁。二、腸道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（antibiotics）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)微生物群調(diào)節(jié)治療，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）糞便移植（fecaltransplant）或具有協(xié)同抗腫瘤作用VétizouM,etal.Science.2015;SivanA,etal.Science.2015;ChaputN,etal.AnnOncol.2017第二十六頁，共48頁。三、免疫表型（immunephenotypes）免疫表型評(píng)分（immunophenoscore）：基于腫瘤免疫重要的成份表達(dá)情況進(jìn)行打分，包括MHC分子、免疫調(diào)節(jié)因子、效應(yīng)細(xì)胞和抑制性細(xì)胞免疫表型圖immunophenogramPD-1抗體有反應(yīng)CharoentongP,etal.CellRep.2017Jan3;18:248-262.PD-1抗體無反應(yīng)coldtumorhottumor第二十七頁，共48頁。目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

第二十八頁，共48頁。熱點(diǎn)中的冷靜思考2413

聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?

腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?毒副反應(yīng)的本質(zhì)?免疫治療的可及性？第二十九頁，共48頁。聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?第三十頁，共48頁。GainorJF,etal.JClinOncol2016.研究人群設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)ClinicalTIDCheckMate026PD-L1陽性NSCLCNivolumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate227PD-L1陽性及PD-L1陰性NSCLC隊(duì)列PD-L1陽性隊(duì)列：Nivolumabvs.nivolumab+ipilimumabvs.鉑類兩藥化療PD-L1陰性隊(duì)列：Nivolumab+ipilimumabvs.nivolumab+鉑類兩藥化療vs.鉑類兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE024PD-L1陽性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE042PD-L1陽性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE189NSCLC非鱗癌鉑類-培美曲賽±PembrolizumabPFSNCT02578680IMpower110PD-L1陽性NSCLC非鱗癌Atezolizumabvs.鉑類+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower111PD-L1陽性NSCLC鱗癌Atezolizumabvs.鉑類+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗vs.卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumabvs.durvalumab+tremelimumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumabvs.鉑類兩藥化療OSNCT02542293進(jìn)行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“metoo”toomuch第三十一頁，共48頁。NIVOLU+IPILIMU

PD-1抑制單抗CTLA-4抑制單抗

BMS

入組的77例患者均為未經(jīng)過化療的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者，因此相當(dāng)于評(píng)估了OPDIVO聯(lián)合YERVOY在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中的療效。CheckMate–012研究結(jié)果重磅炸彈！第三十二頁，共48頁。聯(lián)合增效1.SAMIRN.KHLEIF

CLINICALCANCERRESEARCH20172.BERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGY

RESEARCH2017

OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。≠第三十三頁，共48頁。OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展延遲。第三十四頁，共48頁。該項(xiàng)研究結(jié)果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時(shí)機(jī)的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行先后順序的測(cè)試。

BernardA.FoxCancerImmunology

Research2017

第三十五頁，共48頁。至2017年8月底PFSOSMYSTIC

III期臨床試驗(yàn)

IMvigor211臨床研究中

pem在復(fù)發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究

durva、durva+tremevs含鉑化療方案NSCLCatezoVS化療局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌第三十六頁，共48頁。目前腫瘤免疫治療的真實(shí)有效率約為20-40％

未知及未解決的問題依然很多！第三十七頁，共48頁。腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?

第三十八頁，共48頁。第三十九頁，共48頁。根據(jù)相關(guān)的T細(xì)胞類型可將大腸癌分為三種類型免疫“荒漠”(COLDTUMOR)CD8+T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤(rùn)使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)聯(lián)炎癥性（HOTTUMOR）CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，但為非功能性加速T細(xì)胞應(yīng)答或解除T細(xì)胞應(yīng)答抑制大部分mCRC腫瘤無T細(xì)胞

?對(duì)PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨(dú)治療無響應(yīng)MSI-高

(5%)MSS更可能對(duì)單獨(dú)PD-L1/PD-1通路抑制劑治療有響應(yīng)KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes2016第四十頁，共48頁。如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：

聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉(zhuǎn)化為炎癥性？免疫“荒漠”CD8+T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤(rùn)使T