藥理學(xué)第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥

藥理學(xué)第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥第一頁，共30頁。癲癇癲癇是多種原因引起腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電所致的發(fā)作性運(yùn)動、感覺、意識、精神、自神經(jīng)功能異常的一種疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為發(fā)生癲癇的原因可以分為兩類：原發(fā)性（功能性）癲癇和繼發(fā)性（癥狀性）癲癇。

原發(fā)性癲癇又稱真性或特發(fā)性或隱原性癲癇。其真正的原因不明。雖經(jīng)現(xiàn)代各種診查手段檢查仍不能明確。

繼發(fā)性癲癇：又稱癥狀性癲癇。指能找到病因的癲癇。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二頁，共30頁。癲癇

癲癇是一種常見的神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為突然發(fā)作的短暫腦功能異常。其發(fā)作具有突然性，短暫性和反復(fù)性三個特點。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第三頁，共30頁。癲癇

(1)大發(fā)作，又稱全身性發(fā)作，半數(shù)有先兆，如頭昏、精神錯亂、上腹部不適、視聽和嗅覺障礙。發(fā)作時(痙攣發(fā)作期)，有些病人先發(fā)出尖銳叫聲，后既有意識喪失而跌倒，有全身肌肉強(qiáng)直、呼吸停頓，頭眼可偏向一側(cè)，數(shù)秒鐘后有陣攣性抽搐，抽搐逐漸加重，歷時數(shù)十秒鐘，陣攣期呼吸恢復(fù)，口吐白沫(如舌被咬破出現(xiàn)血沫)。部分病人有大小便失禁、抽搐后全身松弛或進(jìn)入昏睡(昏睡期)，此后意識逐漸恢復(fù)。若頻繁發(fā)作，持續(xù)昏迷——癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第四頁，共30頁。癲癇

(2)小發(fā)作，又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，短暫(5～10秒)意識障礙或喪失，不抽搐，突然雙眼凝視，呆住不動，手中持物落地，多見于兒童。每日可有多次發(fā)作，有時可有節(jié)律性眨眼、低頭、兩眼直視、上肢抽動。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第五頁，共30頁。癲癇

(3)精神運(yùn)動性發(fā)作（又稱復(fù)雜部分性發(fā)作），可表現(xiàn)為發(fā)作突然，意識模糊，有不規(guī)則及不協(xié)調(diào)動作(如吮吸、咀嚼、尋找、叫喊、奔跑、掙扎等)。病人的舉動無動機(jī)、無目標(biāo)、盲目而有沖動性，發(fā)作持續(xù)數(shù)小時，有時長達(dá)數(shù)天。病人對發(fā)作經(jīng)過毫無記憶。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第六頁，共30頁。癲癇

(4)局限性發(fā)作，一般見于大腦皮層有器質(zhì)性損害的病人表現(xiàn)為一側(cè)口角、手指或足趾的發(fā)作性抽動或感覺異常，可擴(kuò)散至身體一側(cè)。當(dāng)發(fā)作累及身體兩側(cè)，則可表現(xiàn)為大發(fā)作。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第七頁，共30頁。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第八頁，共30頁。癲癇

[病因病理]一種涉及多基因調(diào)控的遺傳疾病。腦內(nèi)有局部病灶，其中大量神經(jīng)元突然同時去極化，出現(xiàn)高頻率、同步化、爆發(fā)式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴(kuò)散，導(dǎo)致受累的腦組織廣泛興奮，因而出現(xiàn)癲癇發(fā)作。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第九頁，共30頁。癲癇

[病因病理]癲癇的形成往往起源于局部興奮性遞質(zhì)谷氨酸和抑制性遞質(zhì)GABA的失衡。而全身性癲癇發(fā)作則有賴于大量神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常同步化，特別是皮層和皮層下，例如下丘腦神經(jīng)元的同步化。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十頁，共30頁。

[藥物作用方式]1、抑制病灶區(qū)神經(jīng)元的異常放電。2、抑制異常放電向正常組織的擴(kuò)散。3、機(jī)制：可能與增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的作用或干擾Na+、Ca2+、K+等陽離子通道有關(guān)。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十一頁，共30頁。第一節(jié)抗癲癇藥

[藥物]以穩(wěn)定膜的效應(yīng)為主的藥物是苯妥英鈉和酰胺米嗪；以增強(qiáng)遞質(zhì)功能為主的藥是苯巴比妥、丙戊酸和地西泮類。所有抗癲癇藥都具有以上一種或兩種作用。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十二頁，共30頁。[作用與用途]1、抗癲癇：為癲癇大發(fā)作的首選藥，對局限性發(fā)作和精神運(yùn)動性發(fā)作有療效，小發(fā)作無效。2、治療外周神經(jīng)痛：治療三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)、坐骨神經(jīng)痛也有一定療效。3、抗心律失常。

一、苯妥英鈉（大侖丁、Dilantin）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十三頁，共30頁。[機(jī)理]

(1)阻止異常放電的擴(kuò)散。與抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP)有關(guān);

(2)對神經(jīng)元有膜穩(wěn)定作用。能降低細(xì)胞膜對Na+、Ca2+的通透性。與阻礙電壓依賴性鈉通道和鈣通道及抑制鈣調(diào)素激酶的活性有關(guān)。

一、苯妥英鈉（大侖丁、Dilantin）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十四頁，共30頁。[藥動學(xué)]①口服后吸收緩慢且不規(guī)則，起效慢。②脂溶性高，易透過BBB，故腦中濃度高。③主要被肝藥酶代謝，為強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑。④血漿蛋白結(jié)合率高，90%（69-96%）。⑤個體差異大，用藥時要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。一、苯妥英鈉（大侖丁、Dilantin）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十五頁，共30頁。

[不良反應(yīng)]

本藥用于成人較安全，用于小兒則不良作用較多，最常見的毒性作用與劑量有關(guān)。1、小腦前庭系統(tǒng)功能可致失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、

共濟(jì)失調(diào)、發(fā)音困難等。2、胃腸道反應(yīng)（堿性較強(qiáng)，對胃腸道刺激性）。3、牙齦增生（膠元代謝改變，結(jié)締組織增生）。

4、過敏反應(yīng)。

5、致畸反應(yīng)。胎兒妥因綜合征。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十六頁，共30頁。二、卡馬西平（carbamazepine)[作用與用途]

為廣譜抗癇藥。對多種癲癇的動物模型均有治療作用。作用機(jī)制類似苯妥英鈉，治療濃度時能阻滯Na+

通道，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元放電。能增強(qiáng)GABA在突觸后的作用。還有很強(qiáng)的抗抑郁作用?？诜站徛也灰?guī)則。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十七頁，共30頁。三、苯巴比妥(phenobarbital)[作用與用途]對大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好，對精神運(yùn)動性發(fā)作有一定療效，對小發(fā)作效果差。[機(jī)理]①抑制病灶異常放電。②抑制異常放電擴(kuò)散。③與增強(qiáng)GABA功能、阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少NE、ACh、谷氨酸等的釋放有關(guān)。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十八頁，共30頁。

[優(yōu)點]

起效快，口服1-2小時起效。療效好，毒性低。

[缺點]中樞抑制作用明顯,缺乏選擇性。副作用為嗜睡、精神委靡等。

[注意事項]肝藥酶誘導(dǎo)劑。自1912年開始應(yīng)用于抗驚厥和預(yù)防癲癇發(fā)作，至今仍被認(rèn)為是有效、低毒、價廉的抗癲癇藥。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第十九頁，共30頁。四、乙琥胺（ethosuximide）

為癲癇小發(fā)作首選藥。在動物實驗中以對抗戊四氮驚厥的效力最顯著。作用原理與抑制T型Ca2+通道有關(guān)?？诜笪胀耆?h血藥濃度達(dá)高峰，有效血藥濃度為40-100μg/ml。常見副作用為胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十頁，共30頁。

早年主要用作溶劑，先發(fā)現(xiàn)某些無抗驚厥作用的藥物用它溶解后，都可對抗戊四唑引起的驚厥，以后進(jìn)一步證實它對多種動物癲癇模型都有對抗作用，臨床上對各種類型癲癇都有一定療效。為廣譜抗癇藥。五、丙戊酸鈉（sodiunvalproate）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十一頁，共30頁。①對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉、苯巴比妥，但當(dāng)后兩藥無效者，用本藥仍有效。②

對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性。③

對精神運(yùn)動型發(fā)作亦有效。五、丙戊酸鈉（sodiunvalproate）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十二頁，共30頁。[作用機(jī)理]與GABA有關(guān)，阻止異常放電的擴(kuò)散。1、增強(qiáng)GABA的合成；2、減少GABA代謝，使突觸間隙GABA含量增高；3、增強(qiáng)由GABA所實現(xiàn)的突觸后抑制。五、丙戊酸鈉（sodiunvalproate）2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十三頁，共30頁。六、苯二氮卓類

對多種實驗性癲癇模型都有對抗作用。地西泮為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，靜脈注射。作用原理：通過對腦內(nèi)Bz受體的作用，促進(jìn)GABA能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗驚厥作用。

2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十四頁，共30頁。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十五頁，共30頁。[抗癲癇藥的應(yīng)用原則]1、選藥：應(yīng)當(dāng)根據(jù)癲癇發(fā)作的類型選擇藥物。2、用量：從小量開始，因人而宜，做到個體化，以維持最小有效量。3、治療中不可突然停藥。4、長期用藥應(yīng)注意毒副作用。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十六頁，共30頁。第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥是由多種原因引起的全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮，是中樞神經(jīng)過度興奮所致，常見于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作和中樞興奮藥中毒等。常用的抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛及苯二氮卓類等。此外注射硫酸鎂也可產(chǎn)生抗驚厥效應(yīng)。2023年5月20日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（三）第二十七頁，共30頁。第二節(jié)抗驚厥藥硫酸鎂（magnesiunsulfate）[作用及應(yīng)用]

1.注射

(1)中樞抑制:抗驚厥,拮抗Ca2+的作用，使運(yùn)動神經(jīng)末梢ACh釋放下降應(yīng)用于各種驚厥,尤其是子癇。

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