氟康唑療效與安慰劑相當

氟康唑800mg/d經驗性治療在ICU患者中的療效與安慰劑相當SchusterMG,EdwardsJEJr,SobelJD,etal.

AnnInternMed.2008;149(2):83-90.目錄-2-研究背景研究設計與方法研究結果與結論AnnInternMed.2008;149(2):83-90研究背景侵襲性真菌感染是ICU患者死亡的主要原因之一高危ICU患者的抗真菌治療成本-效益決策分析模型表明，如果侵襲性念珠菌感染的可能性>2.5%，從成本的角度來看，氟康唑經驗性治療是合理的氟康唑400mg/d是確診念珠菌血癥的公認治療之選研究顯示，患者可耐受800mg/d的治療劑量氟康唑800mg/d是否可作為ICU患者經驗性抗真菌治療之選？

-3-AnnInternMed.2008;149(2):83-90研究設計-4-美國多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究研究設計旨在明確ICU侵襲性念珠菌感染高?；颊呓邮芊颠蚪涷炐灾委熀蟮呐R床預后是否會優(yōu)于安慰劑研究目的

1995年-2001年研究時間AnnInternMed.2008;149(2):83-90資助研究方法美國26個醫(yī)學中心參與研究，定期篩選符合標準的患者研究方案均獲得各個中心的倫理委員會批準所有入組患者或其監(jiān)護人均需簽署知情同意書1995-1999年期間完成入選，2000年完成患者隨訪-5-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-5-患者入選氟康唑800mg/天隨機化1:1治療14天治療期隨訪期停藥后隨訪30天安慰劑研究對象的入排標準入選標準年齡≥18歲；入住ICU至少連續(xù)96個小時隨機分組24小時內，APACHEⅡ評分≥16；發(fā)燒4天(入選研究前72小時內，至少隔12小時測得3次體溫均＞38.3℃)；此前的6天中至少有4天接受廣譜抗生素(能同時覆蓋革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌)治療；入選研究前中心靜脈導管置管至少24小時。排除標準AST、ALT、TB超過正常上限5倍以上；中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.0×109細胞/L)；CD4計數(shù)＜0.5×109細胞/L的艾滋病或艾滋病毒感染者；因器官或骨髓移植接受免疫抑制治療者；因燒傷而入住ICU的患者。進一步的排除標準：入選研究前14天內曾接受特非那定、西沙比利、或其他任何研究研究藥物治療；入選研究前7天內已確診為侵襲性真菌感染；預期壽命≤48小時；先前已入選本研究。-6-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-6-研究終點首要終點無論是否達到主要復合終點，終點的評估定義為服完最后1劑研究藥物后4天；復合終點由4個因素組成：患者接受1次研究藥物4天后，體溫維持72小時不超過38℃(即發(fā)熱得到控制)；無突發(fā)侵襲性真菌感染；未因藥物毒性而終止研究藥物的治療；未替換為其他全身抗真菌藥物治療。治療成功停用研究藥物4天后，患者符合上述所有條件即定義為治療成功次要終點出ICU的時間、出院時間及30天的死亡率-7-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-7-數(shù)據評估及統(tǒng)計分析患者的臨床預后由主要研究者記錄；6名獨立研究者組成盲調查委員會，復查所有病例的入排標準、治療反應及任何侵襲性真菌感染的證據；所有患者在前7天及研究藥物治療期間每2-3天，均需接受臨床評估，所有不良反應均需報告；每周2次進行血液學及血生化檢查，如果體溫持續(xù)>38℃至少每48小時進行血培養(yǎng)監(jiān)測；主觀察期間終點(停用研究藥物后4天），進行尿、痰、深處傷口的真菌培養(yǎng)；采用SAS8.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。-8-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-8-研究流程圖氟康唑治療意向治療人群(n=133)

5人失訪(收回知情同意書者3人;撤除其他治療設備者2人)11人停用氟康唑(入組后不合格)隨機入組(n=270)安慰劑治療意向治療人群(n=137)

研究人群分析人群122人經分析除外者11人不符合入選標準者10人<18歲者1人未發(fā)熱者1人未用廣譜抗生素者0人無導管者4人APACHEⅡ積分<16者6人未獲得知情同意者1人未經基線后評估者1人

研究人群分析人群127人經分析除外者10人不符合入選標準者9人<18歲者0人未發(fā)熱者1人未用廣譜抗生素者3人無導管者2人APACHEⅡ積分<16者5人未獲得知情同意者9人未經基線后評估者2人

7人失訪(收回知情同意書者3人;撤除其他治療設備者4人)10人停用安慰劑(入組后不合格)-9-AnnInternMed.2008;149(2):83-90患者的基線特征AnnInternMed.2008;149(2):83-90-10-特征氟康唑組(n=122)安慰劑組(n=127)平均年齡(標準差),歲53(19)51(19)女性,例數(shù)(%)29(24)28(22)住ICU的中位天數(shù)(范圍)9.5(4-171)9(4-57)住院的中位天數(shù)(范圍)11(5-173)11(4-58)APACHEⅡ中位基線評分(范圍)22(9-28)20(11-42)接受皮質醇治療,例數(shù)(%)19(16)15(12)全腸外營養(yǎng),例數(shù)(%)70(57)65(51)腎功能不全,例數(shù)(%)70(57)65(51)≥1個部位酵母菌定植,例數(shù)(%)28(23)24(19)糖尿病,例數(shù)(%)23(19)26(20)腫瘤,例數(shù)(%)12(10)8(6)入選研究前7天內手術,例數(shù)(%)65(53)65(51)主觀察期的臨床預后氟康唑800mg/d的療效與安慰劑相當AnnInternMed.2008;149(2):83-90-11-44/12248/127RR(95%CI):0.95(0.69-1.32)P=0.78主觀察期指服用研究藥物開始至停用研究藥物藥物后4天AnnInternMed.2008;149(2):83-90-12-主觀察期結束時的失敗原因預后氟康唑組(n=122)安慰劑組(n=127)完全失敗67(55%)73(57%)發(fā)熱未得到控制62(51%)68(54%)確診為侵襲性真菌感染6(5%)11(9%)需替換抗真菌藥物12(10%)20(16%)發(fā)熱未得到控制是治療失敗的主要原因次要終點：30天的死亡率氟康唑800mg/d的30天死亡率與安慰劑相當AnnInternMed.2008;149(2):83-90-13-29/12222/127RR(95%CI):1.36(0.82-2.24)P=0.23不良事件的發(fā)生AnnInternMed.2008;149(2):83-90-14-分類氟康唑組(n=133)安慰劑組(n=137)任一不良事件133(100%)135(99%)與治療藥物相關的不良事件(研究者所判斷的)14(11%)20(15%)因不良事件而終止治療7(5%)10(7%)因肝功能相關檢測結果異常而終止治療3(2%)5(4%)因研究藥物相關的不良事件而終止治療(針對所有隨機分配的患者)1(1%)1(1%)不良事件的發(fā)生，氟康唑組與安慰劑組相當最常見不良事件的發(fā)生AnnInternMed.2008;149(2):83-90-15-事件氟康唑組(n=133)安慰劑組(n=137)全身腹脹15(11%)14(10%)敗血癥24(18%)26(19%)裝置并發(fā)癥14(11%)11(8%)心血管系統(tǒng)低血壓23(17%)16(12%)心臟驟停14(11%)8(6%)消化系統(tǒng)腹瀉22(17%)21(15%)肝功能異常11(8%)15(11%)血紅素和淋巴系統(tǒng)：貧血11(8%)14(10%)代謝與營養(yǎng)：外周水腫17(13%)18(13%)神經系統(tǒng)：躁動9(7%)21(15%)呼吸系統(tǒng)肺炎13(10%)14(10%)呼吸障礙37(28%)31(23%)呼吸窘迫綜合征16(12%)17(12%)皮膚皮疹11(8%)22(16%)皮膚病14(11%)13(10%)皮膚潰瘍17(13%)17(12%)泌尿系統(tǒng)：尿路感染11(8%)20(15%)氟康唑組與安慰劑組相當臨床隊實驗枝室顯寇著異澇常An驕n擠In疼te英rn槐M學ed扭.艦20抓08屑;1涂49每(2糕):寒83牙-9湯0-16-不良事件氟康唑組安慰劑組肝功能檢測值升高(可能是研究藥物所致)3/133(2%)5/137(4%)中性粒細胞計數(shù)升高(>1.5×ULN)87/117(74%)84/128(66%)肌酐水平升高(>1.3×ULN)39/129(30%)25/134(19%)血小板計數(shù)升高(>700×109細胞/L)15/127(12%)24/131(18%)ALT升高(>3.0×ULN)26/112(23%)37/122(30%)氟康另唑組撫與安狀慰劑您組相朗當研究站結論定位諒：這運是一慕項最舅大規(guī)濕模的拍、多悼中心俯、隨沃機雙做盲、臉安慰穩(wěn)劑對商照的丹氟康純唑經失驗性毅治療持研究結果鵲：在IC績U侵襲交性真艘菌感接染高端?；贾裾咧胁?，氟康僻唑80蹈0m呼g/葬d組的通治療愿成功滲率與胸安慰迅劑組折相當氟康厭唑80白0m補g/棍d組的30天死姨亡率趁與安酒慰劑凳組相谷當氟康什唑80麗0m忽g/醉d組的俯不良巨事件瓦發(fā)生材率與纖安慰憂劑相泡當提示糕：針舌對IC鞏U侵襲修性真是菌感幻玉染高差危患津者，亡氟康尿唑80帥0m