退行性疾病的藥物治療2

退行性疾病的藥物治療2第一頁，共32頁。2中樞退行性疾病：是指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)第二頁，共32頁。3

抗帕金森氏病藥

（Parkinson’sdisease,PD)

第三頁，共32頁。帕金森病慢性進行性運動障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，英國，JParkinson首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

癥狀：骨骼肌張力增高、震顫、運動遲緩和共濟失調(diào)。第四頁，共32頁。正常病人病變部位及發(fā)病機制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死第五頁，共32頁。6假說1:黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡

多巴胺能神經(jīng)元發(fā)和膽堿能神經(jīng)元處于平衡之中，共同調(diào)節(jié)運動機能,前者對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能減弱。產(chǎn)生帕金森氏病的張力增高的癥狀。

DA

Ach第六頁，共32頁。

DA（5—HT、GABA）錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡維持機體正常運動功能DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（—）（+）→第七頁，共32頁。與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學(xué)原料。A1MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死MAO-B第八頁，共32頁。A2

DA氧化代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。假說2:氧化－自由基學(xué)說DAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B·第九頁，共32頁。10

擬多巴胺類藥——增加DA能神經(jīng)的功能

膽堿受體阻斷藥——降低乙酰膽堿的作用治療原則：第十頁，共32頁?？拐痤澛楸运幏诸?一)擬多巴胺類藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴

2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼

3.單胺氧化酶MAO-B抑制藥：司來吉蘭

4.COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得、培高利特、羅匹尼羅和普拉克索、阿撲嗎啡

6.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺

(二)中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）第十一頁，共32頁。左旋多巴[作用與機制]多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應(yīng)；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。第十二頁，共32頁。信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）第十三頁，共32頁。對多數(shù)患者有效,不論年齡、性別和病程長短；

癥狀輕>癥狀重，年輕>年老；

對于吩噻嗪引起的錐體外系反應(yīng)無效——阻斷DA受體通路；

肌肉僵直、運動困難療效好，肌肉震顫效差；對癡呆效果也不明顯；

顯效慢,1--6個月顯示最大療效；隨用藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-------wearingoff[臨床應(yīng)用]治療各種帕金森病第十四頁，共32頁。早期反應(yīng)1胃腸反應(yīng)80%最常見,消化性潰瘍慎用。多潘立酮

2心血管反應(yīng)30%可出現(xiàn)體位性低血壓，心律失常。

-------早期外周DA↑禁用維生素B6，是多巴脫羧酶的一種輔基，外周DA生成增多，副作用增強[不良反應(yīng)]第十五頁，共32頁。長期反應(yīng)3運動過多癥：不自主的異常運動。

2年以上發(fā)生率達90%。

多巴胺受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。

4癥狀波動：開關(guān)現(xiàn)象（on-offresponse)。

開——幾近正常；關(guān)——嚴(yán)重惡化。

3-5年發(fā)生率達40-80%。

DOPA/AADC、多巴胺受體激動藥、加用MAO抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數(shù)。

5精神障礙

不安，焦慮，失眠，幻覺。不能用經(jīng)典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經(jīng)典抗精神病藥氯氮平等治療。第十六頁，共32頁。171.AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）不能透過血腦屏障，抑外周AADC。

2.MAO-B選擇性抑制藥:司來吉米（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進入腦內(nèi)，抑制DA降解。

3.COMT抑制藥：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。

4.多巴胺受體激動藥：溴隱停、利舒脲。

L-Dopa增效藥第十七頁，共32頁。18卡比多巴

（cabidopa,α-甲基多巴肼）1、單獨應(yīng)用基本上無藥理作用；2、抑制外周多巴脫羧酶，且不易通過BBB——左旋多巴在外周生成DA減少，進入腦內(nèi)濃度升高——療效增加，副作用減少；3、臨床上和左旋多巴配合應(yīng)用。

第十八頁，共32頁。為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強腦內(nèi)DA功能。（2）保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。腦內(nèi)DA在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病發(fā)生?？寡趸瘎┳饔谩Ｔ缙趹?yīng)用與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。司來吉蘭（Selegiline）第十九頁，共32頁。[COMT抑制劑]硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋DA降解//DA降解產(chǎn)物3-OMD阻止L-DOPA的轉(zhuǎn)運托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優(yōu)化療效適用于晚期有癥狀波動者。注意：托卡朋的肝損害第二十頁，共32頁。半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強激動藥，對D1類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。大劑量對黑質(zhì)-紋狀體多巴受體有較強的激動作用，治療帕金森氏?。慌cL-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。小劑量興奮結(jié)節(jié)-漏斗部的多巴胺受體，抑制催乳素和生長激素的釋放，治療泌乳閉經(jīng)綜合癥或肢端肥大癥。哺乳期婦女慎用。多巴胺受體激動藥—溴隱亭第二十一頁，共32頁。1.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。

2.機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝取；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺第二十二頁，共32頁。1.中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應(yīng)較阿托品少。

2.療效比左旋多巴和金剛烷胺差,可能加重癡呆。

（1）輕癥。對震顫、流涎作用明顯。

（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。

（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。

3.外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。苯海索(安坦)第二十三頁，共32頁。治療阿爾茨海默病藥第二十四頁，共32頁。老年癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾茨海默癥（Alzheimer’ssisease,AD）70%血管性癡呆（VaD）混合型癡呆（AD與VaD兼有）其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起）

第二十五頁，共32頁。阿爾茨海默病2001年9月21日

阿爾次海默癥（AD）是以德國醫(yī)生AloisAizhemer的名字命名的一種進行性高級認(rèn)知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續(xù)30年。主要是記憶障礙，認(rèn)知功能缺乏及癡呆，主要表現(xiàn)為情緒改變，行為失常，進行性近遠(yuǎn)記憶力障礙，分析判斷能力衰退……最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。第二十六頁，共32頁。本病的組織學(xué)變化特征：神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡

，細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）認(rèn)知和記憶的解剖學(xué)基礎(chǔ)：腦萎縮，海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)功能異常：興奮傳遞障礙；腦內(nèi)Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶↓；膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑第二十七頁，共32頁。

細(xì)胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產(chǎn)物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、釋放和緩慢的沉淀是一個正常的神經(jīng)老化過程；正常老年人腦組織內(nèi)，Aβ形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內(nèi)，Aβ形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經(jīng)元等）并在這些組織細(xì)胞外大量堆積形成Sp表現(xiàn)出系列神經(jīng)毒性。β淀粉樣蛋白（Aβ）第二十八頁，共32頁。

化學(xué)名為四氫氨基吖啶（THA），由美國Warner-Labmert公司推出。1993年9月獲得批準(zhǔn)。是美國FDA第一個批準(zhǔn)上市的治療AD藥物。1995年世界范圍內(nèi)銷售額達5100萬美元。屬非選擇性可逆性chE抑制劑。能通過血腦屏障，較長時間滯留在中樞，抑制中樞chE活性，并能增加Ach與煙堿受體結(jié)合等，連續(xù)給藥三個月，能改善AD病人認(rèn)知能力，定向能力，經(jīng)多中心臨床研究，對輕、中度的患者療效較好，因有較嚴(yán)重的肝臟毒性，限制了它的臨床應(yīng)用。近年美國有機化學(xué)家龐元平等利用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物（基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計），抑制能力比他克林強1000倍，選擇性更高。推測毒性可顯著降低。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime）

第二十九頁，共32頁。

日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1996年11月被美國FDA批準(zhǔn)，與美國pfizer公司合作推銷。是FDA批準(zhǔn)的第二個用于治療AD藥物，與他克林相比，具有更好的選擇性和專屬性，抑制中樞chE作用強，半衰期長，耐受性好，肝臟毒性較小，可改善輕度AD病人的認(rèn)知能力和日常生活能力。初始劑量500mg/日，4-6周后逐漸增加到10mg/日。沒有肝臟毒性，每天用藥1次。（他克林4次）膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）又名aricept、E—2020

第三十頁，共32頁。是從中草藥蛇足石杉(千層塔）中分離出