人類單倍體型圖計(jì)劃

構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見模式人類單倍體型圖計(jì)劃01基本信息人群樣品用途倫理學(xué)目錄03020405科學(xué)策略數(shù)據(jù)訪問數(shù)據(jù)分析參加機(jī)構(gòu)目錄070608基本信息國際人類基因組單體型圖計(jì)劃的目標(biāo)是構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見模式，即單體型圖（haplotypemapping），簡稱HapMap。haplotypemapping基本信息含義構(gòu)成區(qū)別意義基本信息含義什么是hapmapHapMap是人類基因組中常見遺傳多態(tài)位點(diǎn)的目錄，它描述了這些變異的形式、在DNA上存在的位置、在同一群體內(nèi)部和不同人群間的分布狀況。HapMap計(jì)劃并不是利用HapMap中的信息來建立特定的遺傳變異與某一疾病之間的聯(lián)系，而是為其他研究者提供相關(guān)信息使之能夠?qū)⑦z傳多態(tài)位點(diǎn)和特定疾病風(fēng)險聯(lián)系起來，從而為預(yù)防、診斷和治療疾病提供新的方法。構(gòu)成我們細(xì)胞中的DNA是由四種基本化學(xué)“構(gòu)件”——腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）所組成的長鏈。人類細(xì)胞中的23對染色體就是由多于60億個這種化學(xué)單位排列而成。這些遺傳序列包含的信息可以影響我們的身體性狀、罹患疾病的可能性以及身體對遇到的外界物質(zhì)的反應(yīng)。不同人的遺傳序列極為相似。若比較兩個人的染色體，他們的DNA序列上可以連續(xù)數(shù)百個核甘酸都是相同的。然而，平均約每1200個堿基就會有一個核甘酸的不同）。在一個位點(diǎn)上某人是A，另一個人卻有可能是G；或者某人在特定的位點(diǎn)上多出或者缺失一些堿基或DNA片段。染色體DNA同一位置的每個堿基類型被稱為等位位點(diǎn)（allele），一個人染色體上的所有等位位點(diǎn)的集合就是基因型。區(qū)別不同個體的堿基的差別是目前最常見的遺傳多態(tài)現(xiàn)象，這些遺傳上的差別稱為單核苷酸多態(tài)性或SNPs（發(fā)音為“snips”）。國際人類基因組單體型圖計(jì)劃通過識別在人類基因組中常見的大約一千萬個SNPs的大多數(shù)，來確定人類的大部分遺傳多樣性的分子基礎(chǔ)。對遺傳學(xué)家來說，SNPs也是進(jìn)行基因定位的分子標(biāo)記。比如說基因上一個拼寫的改變會增加罹患高血壓的風(fēng)險，但是研究者們并不知道這個基因在染色體上的位置。他們可以比較高血壓患者和正常人的SNPs。如果某一個SNP在高血壓患者中很常見，就可以把這個SNP作為標(biāo)記來定位和識別與這一疾病相關(guān)的基因。然而，檢測人類染色體上所有的一千萬個常見SNPs的費(fèi)用極其昂貴。HapMap的構(gòu)建將使得遺傳學(xué)家可以利用SNPs及其它遺傳上的變異在染色體上的組成特點(diǎn)。一些相互鄰近的多態(tài)位點(diǎn)趨向于在一起共同遺傳。例如，對于所有那些在某一位點(diǎn)是A而不是G的人來說，該位點(diǎn)周圍染色體區(qū)域上的SNPs狀況很可能是一致的。這些變異連鎖的區(qū)域就是單體型（圖）。在人類染色體的很多區(qū)域中，只發(fā)現(xiàn)了少數(shù)的幾種單體型[見“單體型的起源”]。在一個特定人群中，55%的人可能擁有同一種單體型，30%的人可能擁有另一種單體型，8%的人可能擁有第三種單體型，而其余的人可能擁有若干種稀有的單體型。HapMap計(jì)劃將鑒定來自世界不同地區(qū)的四個群體的常見單體型，以及特異識別這些單體型的標(biāo)簽SNPs。通過檢測個體的標(biāo)簽SNPs（該過程稱為基因分型），研究者就可以鑒定一個人的單體型的集合。意義一旦從HapMap中獲得標(biāo)簽SNPs的信息，研究者將能利用它們來定位與重要醫(yī)學(xué)特征相關(guān)的基因。假設(shè)研究者想要找到與高血壓相關(guān)的遺傳變異，他并不需要確定一個人的所有SNPs的類型，而只須對少得多的標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型就可以得到一個人的單體型的集合。研究者可以集中研究可能與疾病相關(guān)的特定候選基因，也可以縱觀整個基因組來找到與疾病相關(guān)聯(lián)的染色體區(qū)域。如果高血壓患者都傾向于具有一個特別的單體型，與該疾病相關(guān)的變異位點(diǎn)很可能就在這個單體型內(nèi)部或鄰近區(qū)域。用途用途國際HapMap計(jì)劃通過提供充分資源，使研究人員用于發(fā)現(xiàn)與疾病及個體治療反應(yīng)相關(guān)的遺傳多態(tài)位點(diǎn)，從而對人類健康做出貢獻(xiàn)。一旦發(fā)現(xiàn)這樣的變異位點(diǎn)，研究人員可以更多地了解該疾病的起因以及預(yù)防、診斷和治療的方法。項(xiàng)目的目標(biāo)并不是直接確定與疾病相關(guān)的基因，而是通過確定單體型，使單體型圖成為用于進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究的一個工具。在關(guān)聯(lián)研究中，研究人員將患者的單體型與健康人（對照）的單體型相比較。如果與對照相比，某一種單體型在患者中經(jīng)常出現(xiàn)，影響該疾病的基因可能就存在于這個單體型內(nèi)部或附近。常見的疾病如癌癥、中風(fēng)、心臟病、糖尿病、憂郁癥和哮喘等是多個遺傳變異位點(diǎn)與環(huán)境因子共同作用的結(jié)果。根據(jù)“常見疾病-常見變異”的假說，罹患常見疾病的風(fēng)險受到人群中相對常見的遺傳變異的影響。目前還沒有足夠的證據(jù)來支持該假說的普遍性，但是越來越廣泛分布的與常見疾病相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)正在被發(fā)現(xiàn)，包括那些涉及自體免疫疾病、精神分裂癥、糖尿病、哮喘、中風(fēng)和心臟病的多態(tài)位點(diǎn)。國際HapMap計(jì)劃的益處之一就是可以利用單體型圖HapMap來更多地了解常見疾病和我們的基因之間的關(guān)系。HapMap還將產(chǎn)生目前尚很難預(yù)料的知識上的進(jìn)展。未來可以在患者的遺傳構(gòu)成的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)個體化醫(yī)療，從而得到最好的效果并將副作用降至最低。與長壽和抗病能力有關(guān)的遺傳變異將被確定，從而產(chǎn)生具有廣泛益處的新療法。對任何新知識而言，HapMap既帶來新的挑戰(zhàn)，又帶來不可預(yù)料的空前的機(jī)遇。人群樣品人群樣品大多數(shù)常見的單體型存在于所有的人類群體中，但它們在不同人群中頻率不同。因此，為了選擇標(biāo)簽SNPs，有必要獲得幾個人群的數(shù)據(jù)。先期的研究發(fā)現(xiàn)，單體型頻率在尼日利亞（Yoruba）、日本、中國和美國（1980年由Centred'EtudeduPolymorphismeHumain[CEPH]采集并曾用于其它人類遺傳圖譜研究的北歐和西歐后裔的樣品）人群樣本中有著顯著的差異。這些差異性保證了通過對這些人群進(jìn)行大規(guī)模的單體型分析的合理性，因而自上述人群的繪制的單體型圖應(yīng)當(dāng)對世界上所有的人群有益。然而，增加其他人群會獲得多少更多信息將通過一項(xiàng)檢查其他樣品的若干染色體區(qū)域的單體型的平行研究做出確切回答。用于構(gòu)建單體型圖計(jì)劃的DNA樣品共有270份，分別來自90個尼日利亞Ibadan的Yoruba人（30個父母加一個后代組成的三體家系），45個東京的日本人（無關(guān)個體），45個北京的漢族（無關(guān)個體），和90份CEPH樣品（30個三體家系）。樣品的數(shù)目能使通過單體型圖計(jì)劃發(fā)現(xiàn)幾乎全部頻率大于5%的單體型。在經(jīng)過恰當(dāng)?shù)纳缛簠⑴c（communityengagement）或公眾咨詢以及個人的知情同意后，本項(xiàng)目所有新樣品的采集程序都獲得了相應(yīng)的倫理委員會的批準(zhǔn)。設(shè)計(jì)社群參與的目的則是為了對具有不同文化背景的取樣社群產(chǎn)生的對知情同意和樣本采集程序的特殊疑問有所理解和反饋。CEPH樣品是從非盈利的Coriell醫(yī)學(xué)研究所獲得。2004年，經(jīng)相應(yīng)的倫理委員會批準(zhǔn)后，Coriell將為進(jìn)一步的研究提供其他血樣的DNA或細(xì)胞系。樣品中只有人群和性別的標(biāo)識而沒有醫(yī)學(xué)或個體的可辨別信息。倫理學(xué)倫理學(xué)這一項(xiàng)目包含若干倫理學(xué)問題。因?yàn)樗芯康臉颖静⒉话璜I(xiàn)者的個人標(biāo)識，所以泄漏個人信息的風(fēng)險很小。不過，為了以后研究者能夠針對所研究人群選擇最佳的標(biāo)簽SNPs，每一個樣本將按人群標(biāo)記。標(biāo)簽SNPs的選擇將以單體型頻率為基礎(chǔ)。如果基因組中某些特定區(qū)域的單體型在不同的人群中有顯著不同的頻率，那么這些區(qū)域的標(biāo)簽SNPs也可能因人群而異。所以，每個人群的SNP和單體型頻率將被計(jì)算和用于比較研究。在這種情況下，如果在一個人群中發(fā)現(xiàn)了一個高頻的疾病相關(guān)的變異位點(diǎn)，而且與此位點(diǎn)相關(guān)的疾病風(fēng)險在該人群中高于所有或大多數(shù)其他人群，就有可能產(chǎn)生對這個群體的誣蔑和歧視。本研究另一個潛在的顧慮是人群的含義來自祖先的居住地域，這可能導(dǎo)致“種族”的劃分，而這種更多具有社會含義的劃分常被錯誤地以為是有準(zhǔn)確的生物學(xué)含義的。項(xiàng)目將通過社群參與來了解目標(biāo)人群對這些問題的看法或疑問。科學(xué)策略科學(xué)策略為了構(gòu)建單體型圖，要對樣本的至少100萬SNPs進(jìn)行全基因組規(guī)模的基因分型檢測。在本研究計(jì)劃起步時，dbSNP公共數(shù)據(jù)庫中共有280萬個SNPs。然而，很多染色體區(qū)域的SNPs太少，另有很多SNPs則因?yàn)轭l率太低而無法使用。所以，構(gòu)建單體型圖還需要數(shù)百萬更多的SNP位點(diǎn)。截止到2003年9月，本項(xiàng)目又發(fā)現(xiàn)的280萬SNPs。現(xiàn)在這項(xiàng)工作仍在繼續(xù)進(jìn)行。整個SNP分型工作將由加拿大、中國、日本、英國和美國的10個研究中心進(jìn)行。每個中心將針對所承擔(dān)的染色體對所有的研究樣本進(jìn)行基因分型檢定。這些中心共采用了5種檢定分型技術(shù)。項(xiàng)目的初期目標(biāo)（至2004年6月左右）是構(gòu)建出一個約由60萬個在人類基因組中均勻分布的SNPs構(gòu)成的圖譜，其SNP密度約為每5000個堿基一個位點(diǎn)。然后將針對需要定義單體型邊界的區(qū)域進(jìn)行更多的SNP位點(diǎn)的檢定。分型結(jié)果的質(zhì)量將通過重復(fù)樣本、所有中心對一組同樣SNPs進(jìn)行檢測、以及對一定數(shù)量的已檢定結(jié)果進(jìn)行不同中心的互相檢測來保證。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析此項(xiàng)研究的基本數(shù)據(jù)是各人群共計(jì)270個樣品的SNP等位位點(diǎn)的頻率和基因型。為了構(gòu)建單體型和選擇標(biāo)簽SNP位點(diǎn)，本研究將采用標(biāo)準(zhǔn)的SNP連鎖分析如D'和r2，同時發(fā)展新的分析方法。因?yàn)楸狙芯康乃袛?shù)據(jù)將免費(fèi)共享，其他研究者也可以用另外的手段來分析數(shù)據(jù)或是改進(jìn)分析方法。本研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將顯示常見的人類基因組遺傳的多態(tài)模式，包括個體間遺傳多態(tài)位點(diǎn)的數(shù)量，人群間具有不同單體型頻率的區(qū)域和不同染色體區(qū)域SNPs的連鎖范圍。獲得數(shù)據(jù)和知識產(chǎn)權(quán)政策HapMap項(xiàng)目將向公眾公布所有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以讓任何研究者利用這些信息。新的SNP位點(diǎn)、SNP基因分型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、SNP檢定結(jié)果和頻率，以及構(gòu)建的單體型一經(jīng)產(chǎn)生，將很快發(fā)布。當(dāng)對染色體區(qū)域進(jìn)行了足夠的SNP分型來確定緊密連鎖的區(qū)域時，這些區(qū)域的單體型、個體的基因型和標(biāo)簽SNPs將無條件地公開發(fā)布。然而，對那些還沒有足夠分型密度數(shù)據(jù)的區(qū)域，要獲得個體的基因分型結(jié)果，就要遵守數(shù)據(jù)訪問政策。這項(xiàng)政策只有很小的約束，既使用者必須同意不能使其他人訪問這些數(shù)據(jù)有所減少，同時只能與也同意這個政策的人士共享這些數(shù)據(jù)。這個暫時性的政策的唯一目的就是為了保證項(xiàng)目的所有數(shù)據(jù)能被公眾所享有。項(xiàng)目完成時，任何還未發(fā)布的數(shù)據(jù)都將公開。本研究項(xiàng)目不包含將遺傳多態(tài)性落實(shí)到表現(xiàn)型的有特殊利用價值的研究，如疾病易感或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)。項(xiàng)目的參加者認(rèn)為將還未有產(chǎn)生特殊用途的SNP位點(diǎn)、基因型或單體型用于專利發(fā)明是不適當(dāng)?shù)?。?shù)據(jù)訪問數(shù)據(jù)訪問在數(shù)據(jù)發(fā)布至dbSNP數(shù)據(jù)庫（如SNP位點(diǎn)、SNP檢測設(shè)計(jì)、等位位點(diǎn)及其頻率）或數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心的基因型數(shù)據(jù)庫（如個體的基因型和單體型）之前，國際“人類基因組單體型圖計(jì)劃”的參加者不能將本項(xiàng)目的數(shù)據(jù)用于自己實(shí)驗(yàn)室的其它研究項(xiàng)目（包括他們自己產(chǎn)生的數(shù)據(jù)）。國際“人類基因組單體型圖計(jì)劃”的參加者使用與其他使用者一樣的數(shù)據(jù)訪問政策。對于基因型和單體型數(shù)據(jù)來講，也使用公眾數(shù)據(jù)訪問政策的協(xié)議。所有參加者已經(jīng)確認(rèn)他們接受與其他使用者一樣的許可協(xié)議。如果沒有確認(rèn)的用途/功能（即與表現(xiàn)型相關(guān)），項(xiàng)目參加者不能對本研究產(chǎn)生的SNP位點(diǎn)或單體型申請專利。參加者如果有功能證據(jù)或其他已確認(rèn)的用途，可以對與疾病或功能相關(guān)的SNP位點(diǎn)或單體型申請專利。但是