動脈粥樣硬化治療的探索與展望

動脈粥樣硬化治療的探索與展望第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五目錄LDL-C與動脈粥樣硬化相關性的探索歷程他汀治療可否阻斷甚至逆轉斑塊？常規(guī)劑量的他汀可否逆轉斑塊？他汀治療真正逆轉斑塊的機制探討第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五

動脈粥樣硬化發(fā)病機制的探索炎癥學說

Virchow1856年發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在斑塊中的存在，提出了“動脈粥樣硬化是動脈內膜炎”這一“炎癥假說”。脂質浸潤學說

Virchow1863年

AS病變主要是因為血漿脂質水平升高所引起。氧化學說

Steinberg1973年是脂質浸潤學說的完善，認為ox-LDL是AS病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)損傷應答學說

Ross1976年各種危險因素造成的動脈內膜損傷是AS病變發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五LDLLDL內皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內膜氧化修飾

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1細胞增殖、退化MCP-1穿透細胞膜VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C在動脈粥樣硬化形成中的作用MiyazakiAetal.BiochimBiophysActa.1992;1126(1):73-80.第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五內皮功能失調從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(10A):23S-27S.動脈粥樣硬化斑塊的不定時破裂

──動脈粥樣硬化真正的危害內皮功能受損是啟動因素LDL-C是重要致病因子炎癥反應和氧化應激參與致病全過程第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五LDL和HDL代謝與動脈粥樣硬化形成apoA-1NEnglJMed2007;356:1304-1316CEPTLPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉移蛋白膽固醇逆向轉運：LDL-C與HDL-C治療策略研究

第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五降低LDL-C和升高HDL-C，使不穩(wěn)定斑塊過渡到穩(wěn)定斑塊---逆轉斑塊？無動脈粥樣硬化的動脈內膜中膜外膜管腔巨噬細胞淋巴細胞纖維帽“易損”斑塊脂質群纖維帽薄脂質群大炎性細胞多平滑肌細胞少纖維帽厚脂質群小炎性細胞少細胞外間質密集↓血管緊張素Ⅱ↓胰島素抵抗？↓氧化應激？↓血壓SirtoriCR,FumagalliR.Atherosclerosis.2006May;186(1):1-11.第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五目錄LDL-C與動脈粥樣硬化相關性的探索歷程他汀治療可否阻斷甚至逆轉斑塊呢？常規(guī)劑量的他汀可否逆轉斑塊呢？他汀治療真正逆轉斑塊的機制探討第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五調脂（LDL-C和HDL-C）與斑塊逆轉的關系強降LDL-C和弱升HDL-C對斑塊的影響適度升高HDL-C對斑塊的影響過度升高HDL-C對斑塊的影響強降LDL-C和適度升高HDL-C對斑塊影響第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五治療后血脂水平的變化

*P<0.001vs普伐他汀-50-40-30-20-10010阿托伐他汀80mg自基線變化的百分比(%)TC-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgLDL-CHDL-CAmJCardiaol2005REVERSAL第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五治療后斑塊總體積(TAV)的變化阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02與基線相比p=0.98與基線比p=0.001斑塊體積變化(TAV)，%進展逆轉AmJCardiaol2005REVERSAL第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五強降LDL-C和弱升HDL-C穩(wěn)定斑塊無進展apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉移蛋白REVERSAL+2.9%-46.3%第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五調脂（LDL-C和HDL-C）與斑塊逆轉的關系強降LDL-C和弱升HDL-C對斑塊的影響適度升高HDL-C對斑塊的影響過度升高HDL-C對斑塊的影響強降LDL-C和適度升高HDL-C對斑塊影響第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五PERISCOPE

ComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2DiabetesStephenJ.NichollsMBBSPhD,KathyWolskiMPH,RichardNestoMD,

StuartKupferMD,AlfonsoPerezMD,HoracioJureMD,RobertDeLarochellièreMD,CezarS.StaniloaeMD,KretonMavromatisMD,JacquelineSawMD,BoHuPhD,A.MichaelLincoffMD,

andE.MuratTuzcuMDforthePERISCOPEInvestigators*

StevenE.NissenMDStevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE在II型糖尿病患者中吡格列酮和格列美脲對冠狀動脈粥樣硬化進展的作用第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五方法II型糖尿病患者有血管造影的指征基線時使用IVUS測定粥樣斑塊體積543患者隨機進入格列美脲1-4mg組或者比格列酮15-45mg，然后在16周內滴定到最大耐受劑量.18個月后,360名患者進行了再次IVUS檢查.StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五生化指標變化P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001PERISCOPE第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五粥樣斑塊體積百分比的變化(%)P<0.001P=0.44P=0.002一級療效參數(shù)StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE格列美脲比格列酮第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五適度升高HDL-C只能阻斷斑塊的進展，未能逆轉斑塊apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉移蛋白PERISCOPE+16%第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五調脂（LDL-C和HDL-C）與斑塊逆轉的關系強降LDL-C和弱升HDL-C對斑塊的影響適度升高HDL-C對斑塊的影響過度升高HDL-C對斑塊的影響強降LDL-C和適度升高HDL-C對斑塊影響第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五20Torcetrapib升高HDL-C卻未帶來理想的獲益研究人群干預措施指標HDL-C（vs.對照組）顯著逆轉斑塊/減少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危癥（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年會；NEJM2007第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五Torcetrapib顯著升高HDL-C(↑72.1%)

主要終點事件風險未降反增1009896949290090180270360450540630720810未發(fā)生事件的患者比例(%)*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀事件數(shù):373Torcetrapib/阿托伐他汀事件數(shù)：464隨機分組后時間（天）Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22↑25%第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五過度升高HDL-CapoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉移蛋白ILLUSTRATE+61%主要終點事件反而增加第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五調脂（LDL-C和HDL-C）與斑塊逆轉的關系強降LDL-C和弱升HDL-C對斑塊的影響適度升高HDL-C對斑塊的影響過度升高HDL-C對斑塊的影響強降LDL-C和適度升高HDL-C對斑塊影響第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五A

Study

To

Evaluatetheeffectof

Rosuvastatin

On

Intravascular

ultrasound-Derived

coronaryatheromaburden血管內超聲評價瑞舒伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化病變的影響研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.

第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS檢查)入選患者血管造影確診CAD的患者目標冠狀動脈：

-管腔直徑減少≤50％

-病變節(jié)段≥40mm對膽固醇水平無特殊要求≥18歲隨訪周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入選條件評價AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠狀動脈疾病;

PCI=經(jīng)皮冠脈介入;IVUS=血管腔內超聲

IVUSASTEROID:研究設計JAMA2006;295:1555–1565第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%+14.7%-34%***-59%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295:e-publicationaheadofprintASTEROID第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五Percentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevelsMeanchange(%)frombaselinePvaluenonHDL-C-47<0.001TG-15<0.001ApoB-42<0.001ApoA1+9<0.001ApoB/ApoA1-46<0.001nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#

fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapyASTEROID第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五終點分析：

動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)變化*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)自基線變化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%ASTEROID第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五ASTEROID研究中采用IVUS顯示瑞舒伐他汀治療的動脈粥樣硬化病變減退的實例圖像由Cleveland臨床血管內超聲中心實驗室授權第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五REVERSAL與ASTEROID血脂比較-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基線變化的百分比(%)-53%14.7%2.9%**REVERSAL–阿托伐他汀80mgASTEROID–瑞舒伐他汀40mgREVERSAL研究阿托伐他汀組阻止斑塊的進展（與基線相比沒有統(tǒng)計學差異）ASTEROID研究瑞舒伐他汀組逆轉了斑塊的進展（與基線相比斑塊體積顯著縮小）-46.3%第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五強降LDL-C和適度升高HDL-C逆轉斑塊LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶ASTEROID-53%+14.7%+9%第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五目錄LDL-C與動脈粥樣硬化相關性的探索歷程他汀治療可否阻斷甚至逆轉動脈斑塊呢？常規(guī)劑量的他汀可否逆轉動脈斑塊呢？他汀治療真正逆轉斑塊的機制探討第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五COSMOS研究

冠狀動脈粥樣硬化研究采用血管內超聲

測定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用

COronary

atheroscerosisStudy

Measuring

effects

Of

rosuvastatin評價瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對CHD和高膽固醇血癥的日本患者動脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內超聲(IVUS)測定斑塊體積的進展瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五COSMOS：研究設計患者(n~200)20–75歲CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治療:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L訪視:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂質/hsCRPIVUS/CAG脂質hsCRP脂質脂質脂質hsCRP脂質脂質CHD=冠心病;CAG=冠狀血管造影;PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TC=總膽固醇;IVUS=血管內超聲;hsCRP=高敏C反應蛋白所有訪視均評價耐受性瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比(%)-38.6%*-24.7%*-47.5%*19.8%**P＜0.0001瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

COSMOS研究：在日本人群中,

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉斑塊自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五COSMOS研究：臨床啟示首個驗證他汀類藥物常規(guī)劑量在日本人群中真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊的研究在日本人群中，瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg即可顯著逆轉動脈粥樣硬化斑塊，平均斑塊體積減少5.1%(P＜0.001)整個研究期間，瑞舒伐他汀2.5-20mg耐受性良好瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五目錄LDL-C與動脈粥樣硬化相關性的探索歷程他汀治療可否阻斷甚至逆轉動脈斑塊呢？常規(guī)劑量的他汀可否逆轉動脈斑塊呢？他汀治療真正逆轉斑塊的機制探討第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五他汀治療真正逆轉斑塊的機制apoA-1NEnglJMed2007;356:1304-1316CEPTLPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉移蛋白第三十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五發(fā)表在JAMA上的一篇

他汀研究薈萃分析表明當他汀類藥物顯著降低LDL-C(1850)且同時升高HDL-C達7.5%時才能真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊StephenJ.Nicholls;JAMA.2007;297(5):499-508第四十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五強化降低LDL-C是延緩逆轉斑的基石1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBCILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg進展逆轉SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg-1.5-1.0-0.50.00.51.02.01.52.55060708090100110120達到的LDL—C(mg/dL)PAV變化的平均值第四十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五20mg可定或者80mg的阿托伐他汀LDL-C>50%的降幅2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組。中華心血管病雜志.2014;42（8）：633-6.2014年CCEP血脂異常防治專家建議瑞舒伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀匹伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀LDL-C降幅%----------40mg1mg20mg20mg10mg30%--