利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)

優(yōu)選利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)當(dāng)前第1頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)當(dāng)前第2頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)當(dāng)前第3頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT200220042008靜脈間接X(jué)a抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類，肝素類當(dāng)前第4頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班--研發(fā)里程碑

滿足血栓治療領(lǐng)域未滿足的需求1998BSP確定血栓治療領(lǐng)域未滿足的臨床需求1999從眾多的化合分子中篩選出了“利伐沙班”2000臨床前研究2002臨床研究階段2003

II期臨床研究2005首次公布于世（悉尼ISTH會(huì)議）2006III期臨床RECORD研究2007成人THR和TKR術(shù)后VTE預(yù)防適應(yīng)癥遞交藥監(jiān)部門(mén)2008首個(gè)適應(yīng)癥獲批(VTEpOS)2011VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò)一百萬(wàn)2011歐盟批準(zhǔn)SPAF和DVTx適應(yīng)癥2012歐盟批準(zhǔn)PE治療適應(yīng)癥，美國(guó)批準(zhǔn)VTEx適應(yīng)癥2014全球已有超過(guò)1千2百萬(wàn)的患者使用了利伐沙班ISTH：國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì)OS；骨科手術(shù)當(dāng)前第5頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)當(dāng)前第6頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn)AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉起始階段擴(kuò)增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來(lái)匹盧定比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群

TGN-167當(dāng)前第7頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的優(yōu)勢(shì)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小當(dāng)前第8頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班:新型口服直接X(jué)a因子抑制劑小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能Perzbornetal.,JThrombHaemost2005;PathophysiolHaemostThromb2004;Depasseetal.,JThrombHameost2005;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher2005;BrJClinPharmacol2007;EurJClinPharmacol2005;Graffetal.,JClinPharmacol2007;Fareedetal.,JThrombHaemost2005;Tineletal.,Blood2006,RoehrigSetal.JMedChem2005;48:5900–8

利伐沙班當(dāng)前第9頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班：治療窗寬

Xa因子在更寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost2009,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol2007;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度*模型及體外分析數(shù)據(jù)當(dāng)前第10頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)當(dāng)前第11頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)20mg利伐沙班與食物同服生物利用度高

雙通道代謝和消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生

消除約1/3以活性成分原型經(jīng)腎臟排泄

經(jīng)代謝的2/3：

一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)肝膽途徑消除XareltoSummaryofProductCharacteristics當(dāng)前第12頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)快速吸收

口服2–4小時(shí)即達(dá)峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.單次給藥

健康志愿者

0利伐沙班血漿濃度(μg/L)050100150200300250410141824時(shí)間(小時(shí))202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)

10mg利伐沙班(n=8)

20mg利伐沙班(n=7)

40mg利伐沙班(n=8)

80mg利伐沙班(n=6)當(dāng)前第13頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)通常情況下，影響用藥劑量的因素使用華法林需要調(diào)整劑量使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大當(dāng)前第14頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班20mg/日：適用于大多數(shù)成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預(yù)測(cè)值–基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作的計(jì)算機(jī)模型給藥后時(shí)間(小時(shí))利伐沙班血漿濃度

(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet2011;50:675–686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI90ml/min研究人群的5/95百分位數(shù)年齡為90歲的患者CrcI約為35ml/min的患者體重約為45kg的患者年齡為90歲且體重約為45kg的患者年齡為90歲且CrcI約為30ml/min的患者當(dāng)前第15頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬較少的藥物、食物相互作用當(dāng)前第16頁(yè)\共有18頁(yè)\編于星期三\0點(diǎn)利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)新型口服Xa因子抑制劑無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)不受飲食限制雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí))平均終末半衰期為7-11h1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量雙通道代謝：口服生物利用