和黃醫(yī)藥研究報(bào)告管線步入兌現(xiàn)期國(guó)際化進(jìn)程順利

和黃醫(yī)藥研究報(bào)告-管線步入兌現(xiàn)期國(guó)際化進(jìn)程順利1、公司簡(jiǎn)介：產(chǎn)品管線豐富，商業(yè)化成果顯著1.1、基本概況：成立二十余載，致力于滿足全球未決醫(yī)療需求和黃醫(yī)藥成立于2000年，是中國(guó)少數(shù)擁自有藥物發(fā)現(xiàn)引擎且成功步入商業(yè)化階段的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司。背靠強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，公司致力于通過開發(fā)創(chuàng)新型藥物以滿足全球患者的未決醫(yī)療需求。1.2、管理層及股東情況管理層學(xué)術(shù)背景深厚，人員穩(wěn)定。公司首席執(zhí)行官及首席科學(xué)官蘇慰國(guó)博士，1982年在復(fù)旦大學(xué)取得化學(xué)理學(xué)學(xué)士學(xué)位后赴美修研，博士、博士后師從哈佛大學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)得主E.J.Corey教授，后任職于輝瑞公司美國(guó)研發(fā)部門。公司首席運(yùn)營(yíng)官安凱倫為一名注冊(cè)醫(yī)生，擁有內(nèi)科和藥學(xué)高級(jí)資格，曾于阿斯利康任職24年，擔(dān)任高級(jí)醫(yī)療、監(jiān)管注冊(cè)、藥物警戒、研發(fā)和商業(yè)化的副總裁職務(wù)，在藥物商業(yè)化領(lǐng)域有資深的實(shí)踐經(jīng)歷。研發(fā)負(fù)責(zé)人及首席醫(yī)學(xué)官石明博士、藥物科學(xué)負(fù)責(zé)人吳振平博士曾在諾華、輝瑞等全球領(lǐng)先制藥公司任職，擁有豐富的腫瘤/血液病產(chǎn)品的研制經(jīng)驗(yàn)。公司高級(jí)管理團(tuán)隊(duì)穩(wěn)定，5位執(zhí)行管理委員會(huì)成員中有3位于公司任職超過15年。公司股權(quán)結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。截至2023年3月15日，公眾股東及公司董事分別持股達(dá)59.63%、1.90%，長(zhǎng)江和記實(shí)業(yè)有限公司（長(zhǎng)江和記實(shí)業(yè)）持股比例達(dá)38.47%，為公司第一大股東。長(zhǎng)江和記實(shí)業(yè)持股數(shù)量穩(wěn)定，據(jù)Wind顯示，長(zhǎng)江和記實(shí)業(yè)自2019年9月30日起持股數(shù)量無(wú)變化。1.3、業(yè)務(wù)基本情況收入呈長(zhǎng)期增長(zhǎng)趨勢(shì)，已上市產(chǎn)品快速放量。2022年公司實(shí)現(xiàn)收入4.3億美元，同比增長(zhǎng)19.7%，主要受益于已上市的3款產(chǎn)品的放量。呋喹替尼（商品名：愛優(yōu)特）、索凡替尼（商品名：蘇泰達(dá)）和賽沃替尼（商品名：沃瑞沙）分別貢獻(xiàn)收入93.5、32.3、41.2百萬(wàn)美元。研發(fā)投入持續(xù)增加，產(chǎn)品管線豐富。公司重視研發(fā)創(chuàng)新，研發(fā)費(fèi)用逐年走高，從2018年的1.1億美元上升至2022年的3.9億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為35.7％。憑借公司強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力以及公司對(duì)研發(fā)的重視程度。截至目前，公司共有12種創(chuàng)新腫瘤藥正在全球開展臨床研究，其中4款產(chǎn)品已成功在國(guó)內(nèi)獲批上市。2、呋喹替尼：差異化凸顯，出海進(jìn)程順利2.1、VEGFR療法市場(chǎng)廣闊，呋喹替尼高度差異化血管生成在腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，這一過程由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族成員和相應(yīng)受體（VEGFR）調(diào)節(jié)。抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路可以阻止血管在腫瘤周圍生長(zhǎng)，從而使腫瘤缺乏迅速生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)及氧氣，達(dá)到腫瘤治療的作用。VEGFR抑制劑在全球范圍內(nèi)廣受醫(yī)患認(rèn)可。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，2020年VEGFR療法全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到200億美元，預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)規(guī)模將超500億美元。呋喹替尼主要作用的靶點(diǎn)是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3，其可抑制VEGFR激酶的活性，抑制VEGFR2/3的磷酸化從而達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成的目的。在組織水平上觀察，呋喹替尼可明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜模型新生微血管的形成。呋喹替尼對(duì)VEGFR3的選擇性較非VEGFR激酶強(qiáng)約250倍，高度選擇性的特性使其產(chǎn)生更少脫靶毒性。2.2、3L結(jié)直腸癌率先獲批，競(jìng)爭(zhēng)格局良好我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)快速增長(zhǎng)，防治形勢(shì)嚴(yán)峻。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)高達(dá)216.6萬(wàn)人，其中國(guó)內(nèi)發(fā)病人數(shù)約為60.8萬(wàn)，占2019年全球總發(fā)病人數(shù)的28.1%。面對(duì)國(guó)內(nèi)龐大的3L結(jié)直腸癌人群，國(guó)內(nèi)治療手段相對(duì)匱乏。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，在中國(guó)所有結(jié)直腸癌患者中，3L治療比例約15%，患者的中位五年總生存率僅為10.0%。目前，國(guó)內(nèi)3L治療結(jié)直腸癌主要以提升患者生存質(zhì)量以及長(zhǎng)期生存獲益為目標(biāo)，以抗VEGFR、抗EGFR、化療為主，存在未決的醫(yī)療需求。呋喹替尼單藥在3L治療結(jié)直腸癌中，臨床價(jià)值已凸顯。FRESCO研究是一項(xiàng)在中國(guó)開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究，用于評(píng)估呋喹替尼治療2L標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（mCRC）的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證呋喹替尼在國(guó)內(nèi)人群中的臨床價(jià)值，mOS、mPFS分別達(dá)到9.3m、3.7m?；趦?yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，呋喹替尼于2018年9月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市用于單藥治療3L治療結(jié)直腸癌。在非頭對(duì)頭與競(jìng)品的比較中，呋喹替尼可帶來(lái)更好的PFS獲益。安全性方面，瑞戈非尼因肝毒性問題被FDA要求在藥品說(shuō)明書上添加黑框警告，TAS-102也有重度骨髓抑制的問題；用藥劑量方面，瑞戈非尼推薦劑量為每日160mg，呋喹替尼則為每日5mg。聯(lián)用免疫治療，提升治療效果。一項(xiàng)對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院從2020年6月至2022年3月收治mCRC的回顧性研究顯示，研究共收集75例mCRC患者的臨床資料，實(shí)驗(yàn)組分為PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組（n=47）和呋喹替尼單藥組（n=28）。呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的ORR、DCR、mPFS從單藥的7.1%、67.9%、4.5m分別提升至14.9%、89.4%、6.4m。安全性方面，聯(lián)合組除有較高的甲狀腺功能減退發(fā)生率，其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。相比單藥，呋喹聯(lián)合免疫治療在不影響后線患者生存質(zhì)量的情況下，有極大的可能性可延長(zhǎng)患者的生存期。公司正積極推進(jìn)聯(lián)合免疫治療的臨床方案，呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗/信迪利單抗用于治療結(jié)直腸癌的研究均已推進(jìn)至臨床II期。2.3、2L胃癌達(dá)到臨床終點(diǎn)，3年內(nèi)提交多項(xiàng)新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)國(guó)內(nèi)胃癌患病人群龐大，后線治療手段有限。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，全球每年胃癌新發(fā)人數(shù)高達(dá)109萬(wàn)，其中中國(guó)患者約占44%。2L胃癌治療方案有限，以紫杉醇、多西他賽、伊立替康等化療為主；無(wú)論HER2表達(dá)水平，抗血管生成+化療治療方案都已成為2L胃癌的最佳可選方案之一，雷莫西尤（VEGFR2）單抗+紫杉醇已進(jìn)入《2022版CSCO胃癌診療指南》。呋喹替尼+紫杉醇臨床價(jià)值得到初步驗(yàn)證。RAINBOW-Asia研究共入組440位一線接受化療（鉑類+氟尿嘧啶類±蒽環(huán)類）后疾病進(jìn)展的胃癌患者，隨機(jī)接受雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇（n=294）或安慰劑聯(lián)合紫杉醇（n=146）治療。試驗(yàn)組的mPFS和mOS分別達(dá)到4.1m（vs3.2m，HR=0.765）、8.7m（vs7.9m，HR=0.743）。安全性良好，不良反應(yīng)均以化療毒性為主，與抗血管治療相關(guān)的高血壓發(fā)生率并沒有顯著增加。呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇的臨床Ib/II期的mPFS和mOS分別達(dá)到4.0m和8.5m。III期臨床試驗(yàn)陽(yáng)性，2L胃癌已提交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。FRUTIGA研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的III期臨床試驗(yàn)，共入組703名中國(guó)患者，以1:1的比例分別接受呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法或安慰劑加紫杉醇治療。據(jù)公司公告顯示，F(xiàn)RUTIGA研究取得了陽(yáng)性結(jié)果，PFS達(dá)到終點(diǎn)；mOS觀察到改善，但按照預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；次要終點(diǎn)（ORR、DCR和DoR）亦均觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善?；陉?yáng)性結(jié)果，公司已于2023年4月提交2L胃癌的新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)。公司努力拓展適應(yīng)癥范圍，目前正在開發(fā)包括子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、乳癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥。其中，2L子宮內(nèi)膜癌以O(shè)RR為主要終點(diǎn)的II期注冊(cè)性臨床已于2021年10月完成首例患者入組，我們預(yù)計(jì)公司2024年提交新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)；2L腎細(xì)胞癌以PFS為主要終點(diǎn)的注冊(cè)性臨床已于2022年10月完成首例患者入組，我們預(yù)計(jì)公司最快2025年提交新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)。2.4、海外授權(quán)交易金額達(dá)11.3億美元，多國(guó)報(bào)產(chǎn)進(jìn)行時(shí)全球多中心臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，與武田制藥達(dá)成海外授權(quán)。FRESCO-2是呋喹替尼一項(xiàng)全球進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的針對(duì)3L以上結(jié)直腸癌的III期臨床研究。根據(jù)公司在2022ESMO披露的數(shù)據(jù)顯示，mOS、mPFS分別達(dá)到7.4m、3.7m。優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)為呋喹替尼的出海打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2023年1月，公司與武田制藥達(dá)成呋喹替尼中國(guó)地區(qū)以外開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，協(xié)議約定了11.3億美元的總交易金額，其中包括4億美元的首付款和7.3億美元的潛在里程碑付款。截至目前，公司已向美國(guó)FDA提交新藥上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)歐洲和日本的上市許可申請(qǐng)于2023年年內(nèi)完成遞交。3、索凡替尼：治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Best-in-Class3.1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療復(fù)雜，遠(yuǎn)期全球市場(chǎng)空間超200億美元神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的特性。根據(jù)激素分泌及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為功能性和非功能性；根據(jù)發(fā)病部位，可分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（p-NEN）和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ep-NEN）；根據(jù)分化程度又可區(qū)分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumour，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）。NET可起源于全身各個(gè)部位且患者癥狀與體征各異，需各科室聯(lián)動(dòng)，臨床誤診率高，導(dǎo)致患者確診時(shí)往往已到晚期。近些年，得益于全球內(nèi)鏡和生物標(biāo)志物等診斷技術(shù)的進(jìn)步以及各國(guó)治療指南中明確制定了規(guī)范的臨床診斷體系，NET診斷率得到快速提升。2020年，NET在美國(guó)的發(fā)病人數(shù)為1.97萬(wàn)、中國(guó)7.13萬(wàn)。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，2020年全球NET療法的全球市場(chǎng)規(guī)模為60億美元，預(yù)計(jì)2030年將擴(kuò)張至215億美元。3.2、獨(dú)特雙重機(jī)制，NET療法的同類最優(yōu)，覆蓋G1/G2全人群索凡替尼具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性。索凡替尼選擇性抑制與VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的激酶活性來(lái)阻斷血管生成，同時(shí)通過抑制CSF-1R調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）促進(jìn)免疫應(yīng)答。實(shí)現(xiàn)G1&G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤全覆蓋，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率第二。目前NET的抗腫瘤增殖治療方案包括生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）、索凡替尼、舒尼替尼、依維莫司。索凡替尼已被納入2021年版CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南，為胰腺/胃腸道G1/G2和肺或胸腺典型類癌/不典型類癌的I級(jí)推薦。同時(shí)，索凡替尼也實(shí)現(xiàn)了對(duì)G1/G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的全覆蓋。2022年第三季度，索凡替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的占有率達(dá)到16%，超越舒尼替尼和依維莫司。索凡替尼治療ep-NET療效顯著，HR值高達(dá)0.33（HazardRatio）。SANET-ep研究是是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)，共入組198例患者，實(shí)驗(yàn)組為索凡替尼單藥（n=129）。實(shí)驗(yàn)組的ORR、mPFS、治療相關(guān)SAE分為別10%、9.2m（HR=0.33）、25%。索凡替尼治療p-NET臨床價(jià)值已驗(yàn)證，或?yàn)橥愖罴?。SANET-p研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)，共入組264例患者，實(shí)驗(yàn)組為索凡替尼單藥（n=113）。實(shí)驗(yàn)組的ORR、mPFS、治療相關(guān)SAE分為別19%、10.9m

（HR=0.49）、22%。非頭對(duì)頭比較競(jìng)品：1）療效略有提升：ORR高于依維莫司和舒尼替尼（4.8%、9.3%），mPFSHR值略高于依維莫司和舒尼替尼（0.35、0.42），因SANET-p入組較多G2/多病灶數(shù)的患者。2）安全性優(yōu)異：治療相關(guān)SAE低于依維莫司和舒尼替尼（41%、27%）。舒尼替尼存在肝毒性問題，藥品說(shuō)明書上有黑框警告。NET患者生存期較長(zhǎng)，安全性為醫(yī)生治療的重要考量。3.3、持續(xù)拓展適應(yīng)癥范圍，堅(jiān)持探索出海機(jī)會(huì)立足神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通過與PD-1聯(lián)用拓展適應(yīng)癥范圍。目前，索凡替尼用于治療p-NET和ep-NET分別于2020年6月和2020年12獲批上市。同時(shí)，公司積極拓展NEN治療邊界，索凡替尼用于治療NEC初現(xiàn)臨床價(jià)值。索凡替尼+特瑞普利的II期單臂數(shù)據(jù)于2021CSCO公布，21例可評(píng)患者的ORR、DCR、mPFS、mOS分別為23.8%、71.4%、4.1m、10.3m。目前，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利用于治療2LNEC已進(jìn)入III期臨床階段，我們預(yù)計(jì)最早2024年提交新適應(yīng)癥申請(qǐng)。另外，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利用于治療小細(xì)胞肺癌和膽管癌均已進(jìn)入II期臨床。堅(jiān)持探索出海機(jī)會(huì)，日本橋接研究接近尾聲。盡管索凡替尼用于治療NET獲得美國(guó)FDA快速通道資格，2022年5月FDA仍以種族多樣性的理由駁回了索凡替尼美國(guó)的NDA。公司仍積極探索出海路徑，積極尋找BD的可能性，日本橋接研究也正處于尾聲階段，有望今年向日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局報(bào)產(chǎn)。4、賽沃替尼：國(guó)內(nèi)首款選擇性MET抑制劑4.1、賽沃替尼成功進(jìn)入2022年醫(yī)保目錄，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)c-Met（細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子）是由間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）基因編碼而成的一種受體酪氨酸激酶，可與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合。c-MET通路正常表達(dá)時(shí)可促進(jìn)促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)調(diào)節(jié)異常時(shí)則促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活通常在實(shí)體瘤中發(fā)生，如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等，通過非HGF依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括MET外顯子14跳變、MET擴(kuò)增、重排和MET過表達(dá)。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，2030年中國(guó)小分子MET抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)48.5億美元。賽沃替尼是國(guó)內(nèi)首款上市的選擇性MET抑制劑，成功進(jìn)入2022年醫(yī)保目錄。目前，全球共有4款選擇性MET抑制劑獲批上市，分別為卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼；國(guó)內(nèi)僅有2款MET抑制劑獲批，分別為賽沃替尼、谷美替尼。2021年6月，賽沃替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市用于治療接受含鉑化療后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET-14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，成為國(guó)內(nèi)首款MET抑制劑。2023年3月，賽沃替尼被列入2022新版醫(yī)保目錄，成為國(guó)內(nèi)唯一進(jìn)入醫(yī)保的MET抑制劑。4.2、主攻肺癌領(lǐng)域，積極向其他實(shí)體瘤拓展賽沃替尼用于治療Exon14跳變非小細(xì)胞肺癌安全性優(yōu)異，III期確證性研究正在進(jìn)行時(shí)。賽沃替尼用于治療Exon14跳變非小細(xì)胞肺癌的單臂注冊(cè)性臨床以O(shè)RR為終點(diǎn)，總分析集ORR達(dá)到43%，可評(píng)估集ORR達(dá)到49%。安全性優(yōu)異，腎毒性較小，≥3級(jí)TRAE約為46%。III期確證性研究于2021年8月完成首例患者入組，預(yù)計(jì)2024年申報(bào)并同時(shí)擴(kuò)展適應(yīng)癥至一線。公司主攻肺癌領(lǐng)域，5項(xiàng)研究并行推進(jìn)。除了已上市的Exon14跳變非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，公司于全球范圍內(nèi)開展的肺癌相關(guān)臨床研究共計(jì)5項(xiàng)，包括SOUND研究（聯(lián)合度伐利尤單抗用于治療MET驅(qū)動(dòng)/EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌）、SANOVO研究（聯(lián)合奧希替尼用于1L治療MET+/EGFRm非小細(xì)胞肺癌）、SACHI研究（聯(lián)合奧希替尼用于2L治療MET+/EGFRTKI難治性非小細(xì)胞肺癌

）、SAFFRON&SAVANNAH研究（聯(lián)合奧希替尼用于治療2/3L治療MET+/EGFRm非小細(xì)胞肺癌）。EGFRTKI耐藥的患者人群龐大。根據(jù)中國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年國(guó)內(nèi)新發(fā)肺癌78.7萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤發(fā)病的20%，其中非小細(xì)胞肺癌約占85%。EGFR為非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因（海外EGFR陽(yáng)性率約10-15%）。國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變比例更高，MaoLetal.的研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR/MET突變的占比分別為41%、3%。MET擴(kuò)增為接受EGFRTKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥的重要原因，使用一/二代EGFRTKI后耐藥的患者中，MET擴(kuò)增的比例約10%；使用三代EGFRTKI后耐藥的非小細(xì)胞癌患者中，MET擴(kuò)增的占比為5-50%。賽沃替尼針對(duì)治療EGFRTKI獲得性耐藥相關(guān)的臨床價(jià)值已得到初步驗(yàn)證。在2022WCLC上，公司展示了賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于治療2/3L治療MET+/EGFRm非小細(xì)胞肺癌的II期臨床（SAVANNAH）數(shù)據(jù)，高M(jìn)ET水平組的ORR、DCR、mPFS分別達(dá)到49%、74%、7.1m；低MET水平組的ORR、DCR、mPFS為9%、43%、2.8m。賽沃替尼用于2L胃癌的療效與安全性顯著，公司積極探索胃癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床效益。在2023AACR上，公司公布了賽沃替尼用于2L治療MET+胃癌的II期臨床臨床數(shù)據(jù)。研究共入組20例患者，ORR高達(dá)45%，安全性方面，只有1名患者因4級(jí)肝功能異常而停止治療，沒有患者因TRAE而死亡。除此之外，賽沃替尼+度伐利尤單抗用于治療乳頭狀腎細(xì)胞癌的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，預(yù)計(jì)最早2026年遞交上市申請(qǐng)。5、自研+外購(gòu)打造血液瘤與自免管線5.1、靶向B細(xì)胞信號(hào)通路，2款自研產(chǎn)品預(yù)計(jì)2023年下半年報(bào)產(chǎn)PI3Kδ是B細(xì)胞信號(hào)通路中的激酶，參與B細(xì)胞中BCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并控制體內(nèi)B細(xì)胞的發(fā)育和成熟。目前已經(jīng)在臨床驗(yàn)證中證實(shí)PI3Kδ抑制劑對(duì)血液瘤具有療效。安迪利塞（HMPL-689）是一款公司自研的PI3Kδ新型高選擇性小分子抑制劑，在臨床應(yīng)用上，高選擇性可一定程度上減少由免疫抑制引起嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)共有2款靶向PI3Kδ藥品獲批上市，賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈。截至目前，國(guó)內(nèi)共有10款PI3Kδ相關(guān)抑制劑進(jìn)入臨床階段，其中恒瑞醫(yī)藥的林普利塞和石藥集團(tuán)的度恩西布已成功上市，信達(dá)生物的帕薩利司和拜耳醫(yī)藥的庫(kù)潘尼西處于上市申請(qǐng)階段，已上市/已申報(bào)適應(yīng)癥扎堆3L濾泡性淋巴瘤。和黃醫(yī)藥的安迪利塞、正大天晴的TQ-B3525、圣和藥業(yè)的賽博利塞均處于臨床II期階段，且均納入擬突破性治療品種。安迪利塞療效良好，納入突破性治療藥物品種。根據(jù)公司于2021ESMO公開的Ib期數(shù)據(jù)，單藥3L治療濾泡性淋巴瘤（n=22）的ORR、CR、CBR分別達(dá)到82%、91%、36%，展現(xiàn)出良好的應(yīng)答率。2021年9月，安迪利塞被CDE納入3L濾泡性淋巴瘤突破性治療藥物。2L治療邊緣區(qū)淋巴瘤（n=22）的ORR、CBR分別達(dá)到50%、100%。安全性優(yōu)勢(shì)明顯，或有同類最佳的潛力。PI3Kδ/γ參與免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)免疫細(xì)胞的成熟和免疫系統(tǒng)的正常功能十分重要，抑制PI3Kδ/γ會(huì)導(dǎo)致免疫功能下降，增加用藥者的感染等風(fēng)險(xiǎn)，因此安全性是PI3K抑制劑臨床價(jià)值的重要評(píng)估因素。因安全性以及其他因素，海外已有至少5款PI3K抑制劑發(fā)生撤銷上市/適應(yīng)癥或者遭到FDA拒絕上市的事件。安迪利塞安全性優(yōu)勢(shì)明顯，肝毒性、消化道毒性等不良反應(yīng)率較競(jìng)品有明顯降低。目前，安迪利塞用于3L治療FL的IIb期研究已于2023年2月完成患者招募，預(yù)計(jì)2023年下半年報(bào)產(chǎn)；2LMZL的適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2024年提交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。Syk在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的激酶，作為B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其磷酸化會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活。索樂匹尼布（HMPL-523）是一種小分子、強(qiáng)效、選擇性的口服Syk抑制劑，于2022年1月被NMPA納入突破性治療藥物品種。全球僅有1款Syk靶向藥獲批上市，索樂匹尼布在國(guó)內(nèi)臨床占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。目前，全球共有21款Syk抑制劑進(jìn)入臨床階段，福他替尼是全球唯一獲批上市的Syk抑制劑。國(guó)內(nèi)方面，索樂匹尼布是國(guó)內(nèi)唯一一款進(jìn)入臨床III期的Syk抑制劑，2L免疫性血小板減少癥已于2022年12年完成患者入組，預(yù)計(jì)2023年下半年報(bào)產(chǎn)。國(guó)內(nèi)其余4款Syk候選物均處于相對(duì)早期階段，包括石藥集團(tuán)的SYHX1901、歐康維視的OT-202、正大天晴的TQB3473、Rigel的福他替尼。初期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望成為全球BIC的Syk抑制劑。索樂匹尼布的ESLIM-01是一項(xiàng)采用隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ib/II期臨床研究，總應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答率分別高達(dá)80%、40%；福他替尼在FIT1和FIT2研究中的持續(xù)應(yīng)答率分為18%、16%。目前，索樂匹尼布用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）的III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，索樂匹尼布用于治療霍奇金/非霍奇金淋巴瘤的試驗(yàn)在美國(guó)及歐洲I期劑量遞增研究即將完成；索樂匹尼布用于治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血已進(jìn)入概念驗(yàn)證階段。5.2、引進(jìn)成熟產(chǎn)品，豐富血液瘤管線，搶占市場(chǎng)先機(jī)EZH2是PeG蛋白家族的主要成員之一，為PRC2（polycombrepressivecomplex2，多梳蛋白抑制復(fù)合物）的催化亞基。通過SET結(jié)構(gòu)域催化組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）三甲基化，以保持下游靶基因的沉默狀態(tài)。EZH2還可通過非PRC2依賴的方式引起非組蛋白的甲基化以及通過直接與其它因子形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，激活下游的目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄。EZH2在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)為高表達(dá)并且會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)生和惡變，其中包括血液瘤、胃癌、乳腺癌等。他澤司他是由美國(guó)Epizyme公司研發(fā)的一款EZH2抑制劑，通過抑制過度活躍的EZH2功能，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。他澤司他已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療上皮樣肉瘤（ES）和濾泡性淋巴瘤（FL）。據(jù)Epizyme年報(bào)披露，他澤司他的全球2020/2021年全球產(chǎn)品銷售收入分別達(dá)到0.12和0.31億美元。超3億美金引進(jìn)他澤司他，已于海南先行區(qū)使用。2021年8月，和黃醫(yī)藥以超3億美金的對(duì)價(jià)（2500萬(wàn)美元的首付款、不超過1.1億美元的開發(fā)和監(jiān)管里程碑付款、不超過1.75億美元的銷售里程碑付款，以及額外的特許權(quán)使用費(fèi)）與Epizyme達(dá)成合作，和黃醫(yī)藥獲得在大中華區(qū)對(duì)他澤司他進(jìn)行研發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。2022年5月，他澤司他的臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)獲得海南省衛(wèi)生健康委員會(huì)和海南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，于海南先行區(qū)開始臨床使用，用于治療ES和FL。國(guó)內(nèi)無(wú)同靶點(diǎn)藥品獲批，有望正式成為國(guó)內(nèi)首款EZH2抑制劑。全球共有2款EZH2抑制劑獲批上市，分別為Epizyme的他澤司他和第一三共的伐美妥司他。他澤司他用于3L治療FL的橋接試驗(yàn)已于2022年7月開始入組，預(yù)計(jì)2024年可正式報(bào)產(chǎn)。除此之外，國(guó)內(nèi)共有4款EZH2抑制劑進(jìn)入臨床階段，分別為信諾維的XNW5004、上海海和的HH2853、恒瑞醫(yī)藥的SHR2554、輝瑞制藥的PF06821497。全球首款上皮樣肉瘤靶向藥，納入CSCO指南。目前，上皮樣肉瘤的治療方案主要為外科手術(shù)、放射療法、化療，且治療效果較差。他澤司他作為全球首款上皮樣肉瘤靶向藥，向患者提供治療的替代方案。根據(jù)他澤司他的注冊(cè)性臨床數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)共入組62人，ORR、mPFS、mOS分別達(dá)到15%、5.5m、19.0m，治療相關(guān)的SAE僅為3%?；谂R床價(jià)值以及未決的患者需求，他澤司他已成功進(jìn)入指南。在2021版CSCO軟組織肉瘤診療指南中，他澤司他被列為ES的唯一推薦

（2L治療，III級(jí)推薦）。治療FL臨床價(jià)值顯著，預(yù)計(jì)2024年正式NDA。他澤司他單藥治療r/r濾泡性淋巴瘤療效顯著，EZH2突變組的ORR、mPFS分別達(dá)到69%、13.8m；EZH2野生組的ORR、mPFS為35%、11.1m。目前，3L治療FL的橋接研究已于2022年7月在國(guó)內(nèi)開始入組，公司預(yù)計(jì)3L濾泡性淋巴瘤2024年正式申報(bào)NDA。全球Ib/III期的全球多中心研究SYMPHONY-1正在進(jìn)行中，中國(guó)部分由和黃醫(yī)藥負(fù)責(zé)。根據(jù)SYMPHONY-1中期數(shù)據(jù)顯示（n=44），他澤司他用于治療復(fù)發(fā)性/難治性FL的ORR和CR高達(dá)97.6%、51.2%。6、盈利預(yù)測(cè)由于公司未盈利，我們采用風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整DCF模型給公司管線進(jìn)行估值。假設(shè)WACC為11.1%、永續(xù)增長(zhǎng)率為4.0%，僅考慮已經(jīng)進(jìn)入臨床的核心適應(yīng)癥。核心資產(chǎn)銷售預(yù)測(cè)。呋喹替尼