晚期肺癌的維持治療

晚期肺癌的維持治療第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六維持治療的定義維持治療指在個體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療在無顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個設定的時間點或是直至出現(xiàn)疾病進展維持治療通常采用誘導化療方案中的一種藥物,或是與誘導化療藥物無交叉耐藥的另一種藥，并所用的維持劑量相對較小第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六:維持治療的基本原理Goldie和Coldman的假設[1]

提早應用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細胞Day模型[2]

采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達到最優(yōu)化誘導化療階段可以看作為一種體內(nèi)藥物敏感試驗，從中選出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導化療中的一種敏感藥物的維持/鞏固治療中獲益誘導化療通常采用兩藥聯(lián)合的方案，因此對NSCLC患者，選擇性地采用一種具有單藥療效的藥物進行維持化療，理論上有可能減緩疾病進展時間,改善疾病相關(guān)癥狀，并且副作用相對最小GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.:第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六維持治療相關(guān)研究的概況中晚期NSCLC在同一種化療方案應用超過4~6周期后，可能得不到臨床獲益較低劑量應用低毒性單藥維持化療是否可行仍未有定論，需開展更多臨床研究來深入探究和解答中晚期NSCLC維持化療的臨床試驗能達到預期目的的研究報道很少第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六作者誘導方案誘導化療維持方案Belani紫杉醇卡鉑401/130

(CR/PR/SD)紫杉醇vs.觀察WesteelMIC或MIC/胸部放療573/181

(CR/PR)長春瑞濱vs.觀察Fidias健擇卡鉑552/307(CR/PR/SD)立即vs.延遲多西他賽JMEN標準化療663(CR/PR/SD)培美曲塞vs.觀察Brodowicz健擇順鉑354/215(CR/PR/SD)健擇vs.觀察晚期NSCLC維持化療III期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學依據(jù)第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.每周紫杉醇100mg/m2，3/4W卡鉑(AUC=6)D1紫杉醇第一周期150mg/m2

第二周期100mg/m2卡鉑(AUC=2)每周，6/8周R每周紫杉醇70mg/m2，3/4W(n=65)觀察組(n=65)16周時的緩解者(n=130)N=400維持化療期誘導化療期每周紫杉醇100mg/m2卡鉑(AUC=2)，3/4WR第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療未顯著延長生存，延緩進展紫杉醇(n=65)觀察組(n=65)pTTP(周)38290.124MST(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療3/4度毒副反應發(fā)生率較高報告至少1次不良反應患者比例報告至少1次3/4度不良反應患者比例第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六長春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.MICMICMICMIC放療MICMIC濕性IIIB和IV期NSCLCW1W5W9W13觀察組(n=90)長春瑞濱維持組(n=91)緩解者隨機分組(N=181)MIC×4組在第17周后開始長春瑞濱維持MIC-RT組在第18周后開始長春瑞濱維持第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六長春瑞濱維持治療無法顯著延長生存期WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.P=0.4812.510.2第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六長春瑞濱維持治療的嚴重毒性反應較大3/4度毒性化療后長春瑞濱維持同步放化療后長春瑞濱維持貧血10%8%中性粒細胞減少36%60%血小板減少4%3%感染6%22%咯血0%3%腸阻塞4%3%肺炎6%8%周圍神經(jīng)炎6%8%心臟毒性0%3%其他8%11%WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究入組IIIB/IV期既往未化療ECOGPS0-2允許CNS轉(zhuǎn)移主要終點：OS次要終點：RRPFSQoL不良反應立即組(n=142)

多西他賽75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延遲組(n=91)BSC，直PD后多西他賽75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6個周期RCR

PR

SDN=307I:153D:154GC階段(N=552)健擇1000mg/m2，D1、8卡鉑AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六研究基線特征-1GC階段(n=562)延遲組

(n=154)立即組

(n=153)中位年齡(范圍)，歲65(36–87)66(36–85)65(41–87)ECOGPS，%1898993211117疾病分期，%IIIB(包括胸水)141518IV期858282隨機分組時的緩解率CR/PR5140SD4858FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六研究基線特征-2GC階段(n=562)延遲組

(n=91)立即組

(n=142)中位周期(范圍)4(1-4)4(1-6)6(1-6)總治療周期1849356638中位劑量強度，%G:97.798.998.6C:99.8劑量調(diào)整，%583228劑量減少，%46139給藥延遲，%322223FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六多西他賽維持治療能延緩疾病進展立即組延遲組PFS5.7月2.7月P0.0001FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六多西他賽維持治療未顯著延長總生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.立即組延遲組1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.0853第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六兩組生活質(zhì)量變化相似(LCSS*平均癥狀負荷指數(shù))*LCSS=LungCancerSymptomScale;**P-valuefromMantel-Haenszelchi-squaretestFidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六中性粒細胞減少發(fā)熱型中性粒細胞減少呼吸困難腹瀉兩組不良反應發(fā)生率相似3/4度不良反應發(fā)生率FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六多西他賽維持與延遲治療對照研究結(jié)論本研究的主要終點沒有達到：兩組總生存期無顯著性差異；多西他賽維持治療能延緩疾病進展；兩組生活質(zhì)量改善無顯著性差異；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫

健擇單藥維持化療或BSC

治療對晚期NSCLC的作用BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療的研究背景晚期NSCLC一線化療的最佳周期數(shù)通常為4-6周期誘導化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定患者的腫瘤負荷較低，很可能受益于維持化療理論上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進展，并改善疾病相關(guān)癥狀，且副作用較少BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療的研究設計研究目的比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進展時間次要終點緩解率、緩解持續(xù)時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇1250mg/m2D1、D8；q3w順鉑80mg/m2D1；q3w2:1健擇1250mg/m2D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)誘導化療階段N=352維持化療階段N=206TTPRRSD第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療的研究：入組標準組織學或細胞學證實晚期NSCLC既往未接受化療且入組前3周內(nèi)未進行任何其他形式的治療允許既往接受放療KPS≥70分存在符合SWOG標準的可測量病灶年齡≥19歲預計生存超過12周正常骨髓造血功能BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療的研究：基線特征-1BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇順鉑誘導化療健擇維持組安慰劑組入組35213868中位年齡(歲)57(29-77)58(37-77)56(38-74)男性(n)2559754KPS(%)>8040.947.848.5≤8059.152.251.5組織學類型(%)腺癌41.842.038.2鱗癌42.344.939.7大細胞癌2.84.32.9其他13.18.719.1IIIB期/IV期(%)26.1/73.927.5/72.526.5/73.5第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療的研究：基線特征-2BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇順鉑誘導化療健擇維持組安慰劑組入組35213868既往治療放療(%)9.713.07.4手術(shù)(%)16.519.620.6轉(zhuǎn)移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴結(jié)(%)63.965.261.8肝(%)17.613.819.1骨(%)16.815.211.8腎上腺(%)13.18.710.3第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療：誘導化療階段的療效可評估患者(n=338)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療顯著延長進展時間健擇組：6.6個月BSC組：5.0個月研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療顯著延長進展時間維持階段：起始于維持治療隨機的時間點健擇組：3.6個月BSC組：2.0個月80%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇一線維持治療延長總生存未達顯著性BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高誘導期內(nèi)，健擇組vs.BSC組：p=0.352維持期內(nèi)，健擇組vs.BSC組：p=0.554客觀緩解率P<0.001P=0.12518.1%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持組顯著延長KPS>80者的總生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)研究全程維持階段第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持組顯著降低KPS>80者的進展風險BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇vs.安慰劑研究全程HR=0.7095%CI:0.5-0.9維持階段HR=0.7095%CI:0.5-0.930%30%第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持治療未明顯增加不良反應%誘導階段(健擇順鉑)維持階段(健擇)中性粒細胞減少18.714.9血小板減少7.51.7貧血3.92.6白細胞減少7.22.3惡心/嘔吐6.00.8脫發(fā)1.54.3咯血0.40.0肺炎0.10.5ALT/AST0.20.2膽紅素0.10.03/4度不良反應BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持治療延緩癥狀惡化的情況回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料采用LCSS對基線和每個周期的患者從6種癥狀上進行分級共有171例患者隨機入組健擇加BSC：n=118BSC：n=53進行LCSS評估LCSS=LungCancerSymptomScalePetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持治療顯著降低各癥狀惡化風險總體癥狀(HR=0.59，p=0.013)食欲減退(HR=0.52，p=0.042)疼痛(HR=0.55，p=0.039)PetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.41%48%45%第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六健擇維持治療的研究結(jié)論健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療可顯著延長腫瘤進展時間對于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期健擇維持治療能顯著降低各癥狀惡化風險健擇單藥維持治療毒性反應輕微BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六III期NSCLC同步放化療后維持治療的SWOG0023研究KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.放化療同步 鞏固治療 維持治療預計840pts 642pts(80%)CDDP50mg/2D1,8,29,36VP-1650mg/m2D1-5,29-33XRT1.8-2Gy/d61GyDOCETAXEL75mg/m2x3cycles安慰劑吉非替尼500mg/day250mg/dayR兩組基線均衡良好第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

總生存期不如安慰劑KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.P=0.013HR=0.63395%CI:0.44-0.91第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

無進展生存期與安慰劑相似KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.P=0.17HR=0.8095%CI:0.58-1.10第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六兩組死亡事件的分析死因吉非替尼組(n=118)安慰劑組