陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診療策略詳解演示文稿

陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診療策略詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)優(yōu)選陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診療策略當(dāng)前第2頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.時(shí)間（月）總生存概率無(wú)疾病生存概率HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)當(dāng)前第3頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，

同時(shí)也是靶向HER-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者）TNM分期組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER-2表達(dá)淋巴結(jié)和脈管浸潤(rùn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2檢測(cè)方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡(jiǎn)單免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）當(dāng)前第5頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2檢測(cè)現(xiàn)狀國(guó)際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國(guó)內(nèi)陽(yáng)性率報(bào)道6–50%(實(shí)際上20%左右)普遍存在假陽(yáng)性(過(guò)去)假陰性(現(xiàn)在)病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要當(dāng)前第6頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程首次檢測(cè)采用IHC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展IHC方法檢測(cè)HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合IHC檢測(cè)IHC0,+IHC++IHC+++將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室HER-2（－）交界性結(jié)果HER-2（+）FISH檢測(cè)首次檢測(cè)采用FISH實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展FISH方法檢測(cè)HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合FISH檢測(cè)將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室FISH（－）交界性結(jié)果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC檢測(cè)再次FISH檢測(cè)計(jì)數(shù)更多細(xì)胞HER-2（－）交界性結(jié)果乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN中國(guó)版）2016年第一版.HER-2檢測(cè)原則浸潤(rùn)性乳腺癌當(dāng)前第7頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定1、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥

物的預(yù)測(cè)指標(biāo)2、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽(yáng)性乳腺癌當(dāng)前第8頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽(yáng)性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測(cè)HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2陽(yáng)性再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確HER-2陰性比值>2.2HER-2陽(yáng)性結(jié)合免疫組化結(jié)果確HER-2陰性FISH檢測(cè)臨界值：比值<1.8當(dāng)前第9頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療當(dāng)前第10頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HER2陽(yáng)性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療±

曲妥珠單抗曲妥珠單抗

+

其他化療曲妥珠單抗

+紫杉ER-陽(yáng)性;不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用過(guò)紫杉治療先前未使用過(guò)紫杉類HER2陽(yáng)性MBCER-陰性

ER-陽(yáng)性;伴內(nèi)臟危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy當(dāng)前第11頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)II期NeoSphere研究評(píng)價(jià)四個(gè)周期多西他賽（D）和/或曲妥珠單抗（T）和/或帕妥珠單抗（P）新輔助治療的5年分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505.當(dāng)前第12頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)NeoSphere:研究目的和pCR結(jié)果可手術(shù)或者局部晚期/炎癥的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者沒(méi)有經(jīng)過(guò)化療并且腫瘤直徑>2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）PD（N=96）帕妥珠單抗（840→420mg）多西他賽（75→100mg/m2）SURGERY研究劑量：q3w×4所有治療組手術(shù)后續(xù)的化療方案和曲妥珠單抗的治療方案都是相同的LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第13頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)病人的基線特征（ITT人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=107）PD（n=96）中位年齡范圍50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOGPS，%0194.35.789.710.386.014.083.316.7HR陽(yáng)性（ER和/或PR陽(yáng)性）%46.746.747.747.9HR陰性（ER和/或PR陰性）%53.353.351.952.1可手術(shù)%59.860.760.762.5局部晚期%33.629.932.732.3炎癥性%6.59.36.55.2LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第14頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)新輔助和輔助化療的耐受性：

10個(gè)常見(jiàn)≥3級(jí)的AE事件（安全性人群）病人,n%新輔助輔助TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒細(xì)胞減少及粒細(xì)胞減少62（57.9）49（45.8）1（0.9）54（57.4）24（23.3）25（24.5）45（47.9）21（23.9）發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少8（7.5）9（8.4）07（7.4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹瀉4（3.7）6（5.6）04（4.3）01（1.0）3（3.2）1（1.1）無(wú)力02（1.9）02（2.1）1（1.0）03（3.2）1（1.1）皮疹2（1.9）2（1.9）01（1.1）----藥物過(guò)敏01（0.9）2（1.9）0----ALT升高3（2.8）001（1.1）----嘔吐----3（2.9）01（1.1）2（2.3）惡心----2（1.9）1（1.0）1（1.1）0放射性皮膚傷害----2（1.9）1（2.0）2（2.1）0LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第15頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)治療全程和后續(xù)的聯(lián)合化療的心臟安全性：安全性人群病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意級(jí)別）2（1.9）9（8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（≥3級(jí)）01（0.9）1（0.9）0LVEF從基線下降到<50%并且≥10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢復(fù)的除了一例患者的無(wú)癥狀性LVD事件，發(fā)生于PT方案的隨訪中并且在最后分析的時(shí)候仍然在繼續(xù)LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第16頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第17頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第18頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)基于tpCR的PFS：所有治療組聯(lián)合的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第19頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)tpCRvsnotpCR的PFS：ITT人群的亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第20頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HR陰性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第21頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)HR陽(yáng)性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第22頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ITT人群的TDvsPTD方案的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第23頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ITT人群的TDvsPTD方案的PFS：亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第24頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ITT人群的TDvsPTD方案的DFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第25頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)研究水平相關(guān)的化療（CT）和化療（CT）加直接的抗HER2治療的pCR和EFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第26頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)總結(jié)聯(lián)合帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療能夠延長(zhǎng)生存獲益

-雖然結(jié)果是這樣的，但是研究評(píng)估的首要終點(diǎn)仍然是pCR

-激素受體陰性的患者獲益更加的明顯研究中取得tpCR的降低了達(dá)到PFS或者DFS事件的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有新的長(zhǎng)期的安全性事件，也沒(méi)有因?yàn)榕镣字閱慰辜尤氲角字閱慰购投辔魉愔委熤谐霈F(xiàn)額外的心臟毒性LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第27頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)結(jié)論P(yáng)FS和DFS是在首要研究終點(diǎn)（pCR）之后的結(jié)論，證明了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助治療中能夠有一個(gè)持續(xù)的獲益（雖然輔助化療是一樣的）在長(zhǎng)期的隨訪中安全性沒(méi)有出現(xiàn)變化NeoSphere研究中：

-為pCR和長(zhǎng)期生存結(jié)果之間提供了新的觀點(diǎn)

-支持pCR作為首要研究終點(diǎn)和早期預(yù)測(cè)新輔助HER2靶向治療方案獲益的指標(biāo)LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當(dāng)前第28頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)WSG-ADAPTHER+/HR+II期研究：

早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新輔助TDM1±內(nèi)分泌治療獲顯著療效HarbeckNetal.2015ASCOAbstract506.當(dāng)前第29頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE初步結(jié)果：

T-DM1±帕妥珠單抗vs.曲妥珠單抗+紫杉類

一線治療HER2+MBC的隨機(jī)、III期研究PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第30頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：研究設(shè)計(jì)原理曲妥珠單抗+紫杉初治HER2+MBC臨床研究標(biāo)準(zhǔn)治療方案T-DM1已證實(shí)在曲妥珠聯(lián)合紫杉治療后的HER2+MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期隨機(jī)研究中獲得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠單抗在培養(yǎng)細(xì)胞中具有協(xié)同細(xì)胞毒性作用，在移植瘤模型中可增強(qiáng)抗腫瘤活性1b/2期研究中顯示可接受的安全性數(shù)據(jù)及藥物活性PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第31頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：由IRF統(tǒng)計(jì)的PFSPaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第32頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未達(dá)到終點(diǎn)PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第33頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：客觀緩解率及其持續(xù)時(shí)間客觀緩解率客觀緩解率持續(xù)期PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第34頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：不良反應(yīng)事件HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）所有AE，%98.698.998.6≥3級(jí)AE，%54.145.446.2導(dǎo)致死亡的AE，%1.71.11.9導(dǎo)致任何治療藥物中斷的AE，%29.718.319.1LVEF<50%和對(duì)比基線減少≥15%，%4.50.82.5PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第35頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：發(fā)生率≥3%的≥3級(jí)AEsAE類別，≥3級(jí)，%HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）中性粒細(xì)胞減少19.84.42.7發(fā)熱性中性粒減少6.500腹瀉4.20.32.5高血壓3.14.44.9貧血2.84.76.0ALT增高0.84.45.2AST增高0.36.63.0血小板減少06.47.9在HT組發(fā)生率較高在含T-DM1組發(fā)生率較高PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第36頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MARIANNE：結(jié)論證實(shí)T-DM1和T-DM1+P非劣效于HT，但也未優(yōu)于HTT-DM1聯(lián)合紫杉醇并未增加PFST-DM1對(duì)比HT，前者耐受性更好前者≥3級(jí)AEs較少，因≥3級(jí)AEs而中斷治療的發(fā)生率較低前者無(wú)發(fā)熱性中性粒減少發(fā)生；神經(jīng)癥、腹瀉及禿頭癥較少；前者轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少發(fā)生率較高T-DM1組健康相關(guān)生活質(zhì)量維持時(shí)間更長(zhǎng)在未治HER2+MBC中，T-DM1是HT的一個(gè)替代治療選擇PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當(dāng)前第37頁(yè)\共有44頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ExteNET研究：一項(xiàng)關(guān)于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和曲妥珠單抗治療后的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期研究（2年首次分析）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當(dāng)前第38頁(yè)\共有44