埃克替尼凱美納PK的特點(diǎn)厄洛替尼吉非替尼演示文稿

?？颂婺釀P美納PK的特點(diǎn)厄洛替尼吉非替尼演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)優(yōu)選?？颂婺釀P美納PK的特點(diǎn)厄洛替尼吉非替尼ppt當(dāng)前第2頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)埃克替尼在化學(xué)庫(kù)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)時(shí)的思路—對(duì)EGFR激酶高選擇性是其安全性更好的基礎(chǔ)1當(dāng)前第3頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(羅氏制藥)13OO6HydrophobicbindingpocketMg++H.貝達(dá)TKI化學(xué)庫(kù)設(shè)計(jì)、篩選及

凱美納與吉非替尼和厄洛替尼結(jié)構(gòu)比較分子水平EGFR激酶抑制：IC505nM細(xì)胞水平EGFR激酶抑制：IC5045nM裸鼠移植瘤藥效：EC50：30-60mg/kg動(dòng)物毒性:LD50:3-5g/kg；篩選貝達(dá)專利：EGFR-TKI化學(xué)庫(kù)結(jié)構(gòu)通式凱美納(Conmana，?？颂婺幔？颂婺幔憬愡_(dá)藥業(yè))當(dāng)前第4頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，羅氏制藥凱美納，貝達(dá)藥業(yè)HingeHydrophobicPocketTailRegionEGFR激酶的晶體結(jié)構(gòu)和凱美納

及厄洛替尼的結(jié)合位點(diǎn)當(dāng)前第5頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)激酶抑制率(%)EGFR91%EGFR(L858R)99%EGFR(L861Q)96%EGFR(T790M)61%EGFR(T790M,L858R)61%?？颂婺岬募っ高x擇性(0.5μM)當(dāng)前第6頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)鹽酸?？颂婺崤c同類產(chǎn)品的毒性比較20008000MTDmg/kg4000易瑞沙凱美納特羅凱當(dāng)前第7頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)埃克替尼在中國(guó)健康及肺癌受試者代謝特征的不同于厄洛替尼和吉非替尼—根據(jù)中國(guó)受試者的代謝特征選擇的給藥方案更適合中國(guó)肺癌患者，安全性更好2當(dāng)前第8頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)主要代謝酶不同?？颂婺嶂饕ㄟ^(guò)CYP2C19代謝(中國(guó)受試者)吉非替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝當(dāng)前第9頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)凱美納、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比較凱美納中國(guó)健康受試者T1/2：6-8小時(shí)中國(guó)肺癌患者：6-8小時(shí)吉非替尼歐美健康受試者T1/2：18小時(shí)；歐美肺癌患者：44小時(shí)中國(guó)未知厄洛替尼歐美健康受試者T1/2：8小時(shí);歐美肺癌患者：20小時(shí)中國(guó)未知當(dāng)前第10頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)NNNHOHOOOOHNNNHOHOOOHONNNHOHOOOHONNNHOOHOOCOHoOCOOHNNNHOOHoM26M20NNNHOOCOOHOOHHOOCNNNHOOCOOHOHOOCOHONNNHOCOOHOOHHOOCM1M2NNNHOOOHOHOOHHOOCM3NNNHOOOHOHOOHHOOCOHHOOCOHNNNHOOOHOM4NNNHOOOOCOOHOHM5NNNHOOCOOHOOHOHM6NNNHOOOOCOOHM7NNNHOOOHOHoHoOHM10M12NNNHOHOHOOOOOOOONNNHNNNHOOOOHOHCHOOHNNNHOOOHOHOOHM17M19OHOOCNNNHOOOHM23NNNHOHOOOOM24NNNHOOOOCHOOHNNNHOOOHOHM25M8M13ANDANDANDM12aM16aM25a?？颂婺酖lu-M24SO3-M24Glu-M20M9&M21Glu-M23M11&M22Glu-M25M14&M15Glu-M26M16&M18凱美納在中國(guó)健康受試者體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果

(29個(gè)代謝產(chǎn)物)當(dāng)前第11頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)凱美納在中國(guó)健康受試者體內(nèi)29個(gè)代謝中的

5個(gè)主要代謝產(chǎn)物M20M23M24M25M26厄洛替尼HNNNOOOO當(dāng)前第12頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果(腫瘤患者)150mgBID200mgBIDConc(ng/mL)0.11010000122436486072時(shí)間(小時(shí))?？颂婺酠20M23M24M25M26Conc(ng/mL)0.11010000122436486072時(shí)間(小時(shí))埃克替尼M20M23M24M25M26M20具有最長(zhǎng)的半衰期當(dāng)前第13頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)各劑量組受試者療效*625mg/TID劑量組尚余一例未到第一次療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)，有效病例數(shù)為98例劑量(mg)例數(shù)CR/PRSDPDORR(%)DCR(%)150

bid231/68830.465.2200

bid914411.155.575tid7061----100tid272/415622.277.8125tid240/614425.083.3150tid131/54346.276.9200tid3021----250tid8053----300tid3021----350tid30/111----400tid30/111----500tid60/114----625tid60/231----當(dāng)前第14頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)治療劑量361007402100700mgQd吉非替尼藥代參數(shù)?？颂婺岫蚵逄婺?25mgTid200mgQdCmax(ng/ml)60293000Cmin(ng/ml)28781400AUC0-245519848600最大耐受劑量570030038041-484.0250mgQd吉非替尼藥代參數(shù)?？颂婺岫蚵逄婺?25mgTid150mgQdTmax(小時(shí))2.32.4T1/2(小時(shí))6-820-36Cmax(ng/ml)20501737Cmin(ng/ml)9951168AUC0-243160026500?？颂婺崤c吉非替尼、厄洛替尼

在治療劑量/最大耐受劑量時(shí)的藥代參數(shù)比較當(dāng)前第15頁(yè)\共有17頁(yè)\編于星期五\18點(diǎn)100tid(150

bid)-625mgtid(6倍)100-200mgqd(2倍)225-700mgqd(3倍)三種TKI治療窗口的比較