無菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證第二季度培訓(xùn)

無菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證第二季度培訓(xùn)第一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六2010版ＧＭＰ附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第三章

潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定(1)為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對(duì)于C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為ISO7和ISO8。對(duì)于D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO8。測(cè)試方法可參照的標(biāo)準(zhǔn)為ISO14644-1空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：第三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第三章

潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)關(guān)于ISO14644-1的介紹1.最大允許濃度的設(shè)定Cn=10N×(0.1/D)2.081.1Cn—某等級(jí)下，≥D的懸浮粒子最大允許濃度（pc/m3）。Cn以有效數(shù)為3位四舍五入到最靠近的整數(shù)。1.2D—被考慮粒徑um1.3N—潔凈度等級(jí)2.最少采樣點(diǎn)數(shù)目NL=2.1NL—最少采樣點(diǎn)數(shù)2.2A—潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以立方米計(jì)。在水平單向?qū)恿鲿r(shí)，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)空氣的截面積。3.每個(gè)點(diǎn)的最小采樣量VS=20×1000/(Cn.m)3.1VS—每個(gè)采樣點(diǎn)的每次最少采樣量，用升表示。3.2Cn.m—為相關(guān)等級(jí)規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級(jí)限制（pc/m3）。即可用得出A級(jí)每個(gè)采樣點(diǎn)的最小采樣量為1立方米，B級(jí)靜態(tài)為690L，B級(jí)動(dòng)態(tài)為6.9L關(guān)于最小采樣量有另一條規(guī)定：每個(gè)點(diǎn)的采樣量至少為2L，采樣時(shí)間為1分鐘。第四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第三章

潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)如下：級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)<1<1<1<1B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－注：(1)表中各數(shù)值均為平均值。(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。第五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第三章

潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第十二條

應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。第六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六2010版ＧＭＰ附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第六章人員人體是最大的污染源，人體產(chǎn)生的污染占總污染數(shù)的35%制藥企業(yè)人員的基本要求：機(jī)構(gòu)，組成，資源，職責(zé)，培訓(xùn)，考核，人員衛(wèi)生附錄1對(duì)人員的要求：第十九條

潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。潔凈區(qū)與關(guān)鍵區(qū)潔凈區(qū)：需要對(duì)環(huán)境中塵埃及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間或區(qū)域。關(guān)鍵區(qū)：指在潔凈區(qū)中，對(duì)工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量起著關(guān)鍵作用的操作區(qū)域。第九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第六章人員第二十條

凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）都必須定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。公司操作人員1.更衣過程的培訓(xùn)與更衣測(cè)試2.無菌灌裝驗(yàn)證的參與外來人員（包括檢查人員）進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域時(shí)1.應(yīng)盡可能安排更衣測(cè)試，測(cè)試合格后方可進(jìn)入2.如果時(shí)間來不及，可以先進(jìn)行更衣后的取樣，然后再根據(jù)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。第十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第六章人員第二十四條

工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)不脫落纖維或微粒。A/B級(jí)區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六2010版ＧＭＰ附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十五條

所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。第六十六條

應(yīng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十八條

應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條

每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。第十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備冷凝水和空氣如何影響滅菌效率空氣比水的熱阻還要高例子：1.1/100英寸厚的氣體層2.1/4英寸的水層3.12.9英寸的鐵墻第十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌干燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施熱分布：通過驗(yàn)證得出壓差：隧道烘箱中壓差的梯度，從高到低依次是灌封間——高溫段——冷卻段——預(yù)熱段——洗瓶間，每個(gè)梯度之間需要保持正壓。第十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌干燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施層流質(zhì)量關(guān)于隧道烘箱在使用中出現(xiàn)的常見問題分析：產(chǎn)品中出現(xiàn)黑點(diǎn)原因：國(guó)內(nèi)的隧道烘箱在使用過程中，經(jīng)常將溫度設(shè)定的偏高，比如320℃,340℃,360℃等，當(dāng)溫度過高時(shí)，烘箱內(nèi)的高效過濾器本身還可以耐受，但是高效邊框處的膠水會(huì)產(chǎn)生脫落，落到內(nèi)包材中去預(yù)防：為了防止這種現(xiàn)象的產(chǎn)生，現(xiàn)在有的高效過濾器在邊框處進(jìn)行負(fù)壓保護(hù)設(shè)計(jì)，當(dāng)有脫落物產(chǎn)生時(shí)自動(dòng)吸走。第十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌干燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施無菌關(guān)于隧道式滅菌干燥機(jī)的除熱源效果確認(rèn)，需要通過驗(yàn)證來進(jìn)行確認(rèn)。在驗(yàn)證過程中，應(yīng)該對(duì)初始段，中間段，結(jié)束段三個(gè)階段進(jìn)入隧道烘箱的過程進(jìn)行驗(yàn)證。清潔第十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-灌裝機(jī)灌裝機(jī)三大關(guān)鍵要素破瓶率灌裝精度加塞合格率1.對(duì)于膠塞鍋，應(yīng)易于拆卸，清潔和滅菌2.膠塞鍋內(nèi)部的膠塞數(shù)量應(yīng)進(jìn)行限制，放在相關(guān)碰撞過程中塵埃的產(chǎn)生。工藝控制六大要素1.風(fēng)速(0.36-0.54m/S)2.層流流形3.塵埃粒子4.浮游菌，沉降菌5.風(fēng)壓6.無菌操作第十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)對(duì)于西林瓶包裝的產(chǎn)品，均涉及到軋蓋工序。而對(duì)于非最終產(chǎn)品而言，該步驟通常是無菌藥品的最終處理工程。涉及到以下幾個(gè)方面的要求：第七十六條小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。第二十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備-軋蓋機(jī)第七十七條無菌藥品容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。

-藥害事件：完達(dá)山藥業(yè)公司生產(chǎn)的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)中被雨水浸泡，使藥品收到細(xì)菌污染，后被更換包裝標(biāo)簽并銷售。藥品檢驗(yàn)所在被雨水浸泡藥品的部分藥品中檢出多種細(xì)菌。熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。第二十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第八章設(shè)備軋蓋機(jī)容器密封完整性驗(yàn)證將產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基，軋蓋密封后滅菌冷卻，然后將西林瓶倒置浸泡在菌液濃度為1*105-108cfu/ml的銅綠假單胞菌液中，4小時(shí)后，取出將容器外表面消毒，培養(yǎng)7天—14天，首次測(cè)試后，利用剩余樣品每隔12個(gè)月重復(fù)挑戰(zhàn)試驗(yàn)1次，直至有效期滿。飽和鹽水法測(cè)試密封性亞甲基藍(lán)溶液法銅綠假單胞菌ATCC9027/CMCC10104第二十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六2010版ＧＭＰ附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第二十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理第四十七條-1無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)人員確認(rèn)無菌操作技能無菌更衣確認(rèn)廠房系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn),HVAC,壓空系統(tǒng)（或氮?dú)猓┑拇_認(rèn)，水系統(tǒng)，設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP,SIP,凍干機(jī)物料瓶,膠塞濕熱、干熱滅菌環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn)無菌檢測(cè)方法。第二十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證的適用范圍無菌藥品分為：無菌原料藥與無菌制劑無菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型其中無菌原料藥與非最終滅菌制劑均需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證第二十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證新版ＧＭＰ無菌附錄對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝的要求：１培養(yǎng)基選擇２最差條件的設(shè)計(jì)３頻次與變更４結(jié)果的評(píng)價(jià)５污染調(diào)查第二十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條-2應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝。1.劑型：無菌原料藥或無菌制劑2.選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，比如如果產(chǎn)品在灌裝過程中需要進(jìn)行沖氮保護(hù)的話，就不能選擇TSB培養(yǎng)基（胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基），而應(yīng)該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比如FTM培養(yǎng)基（液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基）第二十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基的適用性檢查/陽性對(duì)照檢查在培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證開始之前，需要做培養(yǎng)基的適用性檢查；陽性對(duì)照檢查時(shí)為了考察培養(yǎng)基模擬灌裝過程中是否有抑菌因素。注：應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)檢測(cè)中出現(xiàn)的菌進(jìn)行考察第二十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條-3包括所有對(duì)產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件第二十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性（1）時(shí)間代表性和批量的代表性（2）操作和運(yùn)行的代表性（3）劑型與包裝容器代表性第三十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（1）時(shí)間與批量的代表性最長(zhǎng)灌裝的持續(xù)時(shí)間1最保守的設(shè)計(jì)：在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長(zhǎng)的批量所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。2其他的設(shè)計(jì)，有代表性的是過程。1）在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以達(dá)到所需要的時(shí)間，或在此時(shí)間灌裝WFI。任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行，在正常生產(chǎn)過程中所需的最長(zhǎng)時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等第三十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（1）時(shí)間與批量的代表性儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間1.灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間隔–用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長(zhǎng)保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)2.產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間–無菌過濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封－產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間第三十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（1）時(shí)間與批量的代表性新版GMP指南一般5000-10000小于5000原則：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。第三十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（2）劑型與容器的代表性應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺寸。最大的容器：容器開口大，污染幾率大。最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況*對(duì)于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的1/2到1/3處。第三十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（3）操作和運(yùn)行的代表應(yīng)模擬包括“最差狀況”的生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝。（如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針/管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等）干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄

需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需要模擬除菌過濾的實(shí)際過程，但應(yīng)該模擬操作人員在無菌區(qū)在進(jìn)行除菌過濾過程中的實(shí)際操作（如安裝和拆卸除菌過濾器的過程）第三十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（3）操作和運(yùn)行的代表正常的—每班次都會(huì)發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞/鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)，手工補(bǔ)充軋蓋等）非正常的—非正常情況才會(huì)發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）非正常的干預(yù)至少每年模擬一次不允許的行為：SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動(dòng)作或操作來設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會(huì)在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)行模擬第三十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（3）操作和運(yùn)行的代表Ａ設(shè)備組裝，Ｂ自動(dòng)加塞故障Ｃ加入膠塞，Ｄ玻瓶破碎,撿出Ｅ更換灌裝針頭，Ｆ灌裝針頭位置調(diào)整Ｇ設(shè)備故障，Ｈ取出卡住的膠塞Ｉ取走倒下的玻瓶，ＪＧＭＰ檢查員進(jìn)入無菌區(qū)后的處理Ｋ手工裝載到凍干機(jī)，Ｌ操作人員進(jìn)入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出Ｍ放置熱電偶和真空探頭，Ｎ環(huán)境監(jiān)測(cè)-放置和取走培養(yǎng)皿Ｏ操作人員進(jìn)出及更衣，Ｐ自動(dòng)稱量故障Ｑ停電故障，Ｒ設(shè)備維修人員進(jìn)入，Ｓ分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過期后的更換第三十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條-4培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。第三十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)變更及其評(píng)估-對(duì)產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。-如果通過評(píng)估認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)。第三十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證再驗(yàn)證的要求頻率-對(duì)每條生產(chǎn)線，每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為5-7個(gè)月。人員-人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn)容器規(guī)格-每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器。第四十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條-5培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。第四十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)遵循以下要求：1.灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品；2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：（1）有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)（2）有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。3.灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：(1)有1支污染，需進(jìn)行調(diào)查；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。第四十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證類型重復(fù)實(shí)驗(yàn)再驗(yàn)證新建生產(chǎn)線驗(yàn)證有效期到期變更說明5000-10000支有一支5000支以下檢出5000-10000支有兩支新建每半年一次大變更小變更批次重復(fù)一批3批3批1批大變更3批小變更1批第四十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)1

外觀檢查，破損檢查2物料平衡3培養(yǎng)與觀察，連續(xù)監(jiān)控20-25℃7天30-35℃7天1.灌裝結(jié)束時(shí)，為保證培養(yǎng)基與內(nèi)包材充分接觸，應(yīng)該將灌裝后的培養(yǎng)基輕輕搖晃。2.在20-25℃7天培養(yǎng)結(jié)束后，也需要將培養(yǎng)基輕輕搖晃。第四十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證一：污染調(diào)查發(fā)生失敗（污染）時(shí)，應(yīng)盡可能找到最根本的原因。二：評(píng)估后果三：糾偏與預(yù)防四：重新試驗(yàn)當(dāng)糾偏措施實(shí)施后，應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行一次新的培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)其有效性。但第一次實(shí)驗(yàn)失敗后，重新作的使用必須要與第一次實(shí)驗(yàn)的班次相同。第四十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括人：人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)第四十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括機(jī)：CIP設(shè)備，清潔、滅菌程序的執(zhí)行情況設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的驗(yàn)證情況第四十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括料：除菌過濾器完好性已滅菌物品的儲(chǔ)存條件第四十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括法：培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)中的干預(yù)方式分析該區(qū)域近期是否有過維修活動(dòng)，生產(chǎn)線的改造情況培養(yǎng)基灌封過程中的異常事件第四十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝過程記錄文件記錄：過程控制檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)結(jié)果設(shè)備功能（批報(bào)警記錄，過濾器完整性測(cè)試）人員干擾操作、偏差、中斷等--發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間生產(chǎn)線清場(chǎng)記錄過程錄像第五十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十章生產(chǎn)管理-培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)：環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（Ａ／Ｂ），空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)高效過濾器檢測(cè)(空氣懸浮粒子水平，過濾器檢漏，風(fēng)速測(cè)量，密封系統(tǒng)檢查，使用年限等氣流方向和設(shè)備影響第五十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六2010版ＧＭＰ附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第五十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm（或更?。┑某^濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。第五十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法并非所有的0.22μm的過濾器均可以稱為除菌過濾器澄清過濾器預(yù)過濾器除菌過濾器以上三種過濾器均有孔徑為0.22μm大小的。除菌過濾器的定義：能對(duì)缺陷假單胞菌的截留效果達(dá)到至少107CFU/c㎡的過濾器，才能稱為除菌過濾器第五十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。第五十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法冗余過濾的概念一：兩個(gè)過濾器均為除菌過濾器二：兩個(gè)過濾器之間是無菌的三：兩個(gè)過濾器的完整性檢測(cè)均為合格的第五十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。第五十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（四）除菌過濾工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第五十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期六第十二章：滅菌方法-除菌過濾工藝驗(yàn)證一：細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)

工藝風(fēng)險(xiǎn)分析：通過對(duì)工藝風(fēng)險(xiǎn)的分析，確