多發(fā)性骨髓瘤骨病治療進(jìn)展

二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病

治療中的作用多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效

各種雙磷酸鹽的比較全國臨床協(xié)作當(dāng)前第1頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤椎骨的壓縮性骨折

當(dāng)前第2頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的溶骨性改變

當(dāng)前第3頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)骨髓瘤骨病的臨床結(jié)局

病理性骨折 10~25脊髓壓迫/危險(xiǎn) 3~5放療 15~20骨外科手術(shù) 5~10高鈣血癥 2~10骨痛 50使用鎮(zhèn)痛藥 40影響生活質(zhì)量

存活

患者數(shù)%/年SREsSREs=骨相關(guān)事件.當(dāng)前第4頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病

治療中的作用多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效

各種雙磷酸鹽的比較全國臨床協(xié)作當(dāng)前第5頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)二膦酸鹽的種類焦膦酸鹽類似物氯膦酸、帕米膦酸氨基雙膦酸鹽伊班膦酸：邦羅力唑來膦酸當(dāng)前第6頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)二膦酸鹽作用機(jī)制治療高鈣血癥治療骨代謝性疾病誘導(dǎo)凋亡抑制金屬蛋白-1抑制腫瘤細(xì)胞粘附于骨組織對(duì)疾病本身的治療作用當(dāng)前第7頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)二膦酸鹽：常見不良反應(yīng)口服：胃腸道不耐受(發(fā)生于1/3的患者)靜脈：感冒樣癥狀(發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛)眼部副反應(yīng)頜骨壞死貧血腎功能異常感冒樣癥狀(發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛)當(dāng)前第8頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)現(xiàn)有二膦酸鹽面臨的臨床問題

靜注腎毒性和需要每劑前監(jiān)測腎功能治療不方便需住院口服療效差胃腸道耐受性差活性低(最佳劑量不清楚)每天兩次，服藥前1小時(shí)禁食片劑大當(dāng)前第9頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)理想的二膦酸鹽對(duì)骨骼系統(tǒng)相關(guān)事件(SREs)有更強(qiáng)的預(yù)防作用能有效緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛副反應(yīng)較少提高對(duì)腎臟的安全性不必強(qiáng)制進(jìn)行腎功能的監(jiān)測有靜脈和口服兩種給藥方式可供選擇能減輕患者和醫(yī)療衛(wèi)生部門的負(fù)擔(dān)SREs:skeletal-relatedevents當(dāng)前第10頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病

治療中的作用多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效各種雙磷酸鹽的比較

全國臨床協(xié)作當(dāng)前第11頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)當(dāng)前第12頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)氯膦酸

氯膦酸蛋白結(jié)合率

腎臟半衰期

腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值

腎毒性

6-7%

40–50天

每3周給藥有累積毒性

當(dāng)前第13頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸

唑來膦酸

蛋白結(jié)合率

腎臟半衰期

腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值

腎毒性

56%

150–200天

3.3

每3周給藥有累積毒性

當(dāng)前第14頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸44±18%通過腎臟排泄，其余主要滯留在骨組織中。

與血漿蛋白的結(jié)合性也較低，不依賴于唑來膦酸的濃度。與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過腎臟排泄。半衰期(1/2γ)至少為167小時(shí)。全身的清除率是5.6±2.5升/小時(shí)當(dāng)前第15頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸Zometa?(zoledronicacid).EuropeanSmPC.Novartis,April2005Bondronat?(ibandronate).EuropeanSmPC.Roche,October2003

PfisterT,etal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii226(Abstract859P)

PfisterT,etal.Toxicology2003;191:159–67

蛋白結(jié)合率

腎臟半衰期

腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值

腎毒性

伊班膦酸

87%

24天

25.0每3周給藥無累積毒性

當(dāng)前第16頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)高鈣血癥當(dāng)前第17頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸一項(xiàng)開放性、劑量摸索試驗(yàn)對(duì)33例高鈣血癥患者進(jìn)行了研究。80%的患者血鈣水平可恢復(fù)正常0.02mg/kg的唑來膦酸可在2-3天使多數(shù)患者的血鈣恢復(fù)正常0.04mg/kg的唑來膦酸可使血鈣水平維持正常達(dá)21天當(dāng)前第18頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸當(dāng)前第19頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸MajorP,LortholaryA,HonJetal.Zoledronicacidissuperiortopamidronateinthetreatmentofhypercalcemiaofmalignancy:apooledanalysisoftworandomized,controlledclinicaltrials.JClinOncol2001;19:558-567.當(dāng)前第20頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)氯膦酸隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)高鈣血癥的患者比例無顯著性差異高鈣血癥引起的不良事件減少PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.當(dāng)前第21頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸對(duì)高鈣血癥的作用單一用藥用于腫瘤引起的高鈣血癥患者伊班膦酸鹽（2~4mg，78.4%為4mg）治療效果優(yōu)于帕米磷酸鹽（15、60、60、90mg，50%為60mg），平均血清鈣水平分別降低0.6mmol/L和0.41mmol/L當(dāng)前第22頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸對(duì)高鈣血癥的作用伊班膦酸鹽中位藥物作用持續(xù)時(shí)間明顯多于帕米磷酸鹽，前者為14天，后者僅為4天。血清鈣水平在伊班膦酸鹽使用后第2天開始下降，下降高峰出現(xiàn)在第5天當(dāng)前第23頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)代謝性骨病當(dāng)前第24頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)氯膦酸研究設(shè)計(jì)：雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入選患者：173例需要放療治療骨病、持續(xù)骨折的患者比例無顯著性差異椎體骨折(p<0.025)和椎體畸形(p<0.001)和所有事件總和(p<0.001)存在顯著性差異

PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.當(dāng)前第25頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)氯膦酸研究設(shè)計(jì)：雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入選患者100例骨事件定義：高鈣血癥、骨折或需要放療800mg氯膦酸治療，骨事件的發(fā)生率較安慰劑組降低，出現(xiàn)骨事件的時(shí)間更長(p=0.015)治療患者骨折事件的發(fā)生率更低(p=0.023).KristensenB,EjlertsenB,GroenvoldMetal.Oralclodronateinbreastcancerpatientswithbonemetastases:arandomizedstudy.JInternMed1999;246:67-74.當(dāng)前第26頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)化、平行對(duì)照II期入選患者：多發(fā)性骨髓瘤唑來膦酸2.0和4.0mgvs帕米膦酸90mg在骨相關(guān)事件方面，唑來磷酸鹽與帕米膦酸鹽無顯著性差異BerensonJR,RosenLS,HowellAetal.Zoledronicacidreducesskeletal-relatedeventsinpatientswithosteolyticmetastases.Cancer2001;91:1191–1200.當(dāng)前第27頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸研究設(shè)計(jì)：

多中心、隨機(jī)化、雙盲平行對(duì)照III期第一次至骨事件的時(shí)間無顯著性差異唑來磷酸鹽的骨合并癥比例略有下降長期隨訪顯示在MM患者中唑來膦酸和帕米膦酸相似RosenLS,GordonD,KaminskiMetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:aphaseIII,doubleblind,comparativetrial.CancerJ2001;7:377–387.當(dāng)前第28頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸研究設(shè)計(jì)：

多中心、隨機(jī)化入選患者：

Durie-SalmonIII期的多發(fā)性骨髓瘤患者，有

1處骨骼病變；或者IV期乳腺癌患者，有1處骨轉(zhuǎn)移病變血清肌酐3.0mg/dL(265μmol/L)當(dāng)前第29頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)隨機(jī)化分組唑來膦酸0唑來膦酸4mg，1次/3－4周+每日口服維生素D400IU以及鈣500mgn=56413月

核心分析25月最終分析帕米膦酸鹽，1次/3－4周+每日口服維生素D400IU以及鈣500mgn=558當(dāng)前第30頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸

唑來膦酸 帕米膦酸鹽 4mg 90mg (n=561) (n=555)

多發(fā)性骨髓瘤

183

167*意向治療人群.當(dāng)前第31頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸：骨骼相關(guān)事件(%)475101020304050患者比例%唑來膦酸4mg帕米膦酸鹽90mgn=561555唑來膦酸4mgvs.帕米膦酸鹽90mg:95%可信區(qū)間=–9.3,2.5.非劣效性標(biāo)準(zhǔn)：95％可信區(qū)間的上限為8%當(dāng)前第32頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸：骨骼相關(guān)事件(%)37194223924643051015202530354045骨折骨骼放療骨手術(shù)脊髓壓迫惡性腫瘤所致高鈣血癥患者比例%唑來膦酸4mg(n=561)帕米膦酸鹽90mg(n=555)唑來膦酸持續(xù)降低各種骨骼相關(guān)事件的發(fā)生率當(dāng)前第33頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸：

至首次骨骼相關(guān)事件時(shí)間*唑來膦酸4mg 561 354 279 205 95 82 46

帕米膦酸鹽90mg555 361 238 174 85 64 330204060801000120240360480600720時(shí)間（天）

中位值,天數(shù) P值唑來膦酸4mg 376

.151帕米膦酸鹽90mg 356*惡性腫瘤引起的高鈣血癥也被包括于骨骼相關(guān)事件之內(nèi).

?開始使用研究藥物之后.當(dāng)前第34頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸：至首次骨骼放療時(shí)間0204060801000120240360480600720840時(shí)間（天）*未進(jìn)行骨骼放療的患者比例%

中位值,天數(shù) P值唑來膦酸4mg NR .026帕米膦酸鹽90mg NRNR：未達(dá)到*開始使用研究藥物之后.唑來膦酸4mg 561 455 392 313 158 130 75 6

帕米膦酸鹽90mg 555 448 347 276 150 124 67 6當(dāng)前第35頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸：次要研究終點(diǎn)唑來膦酸組和帕米膦酸鹽組的下列研究重點(diǎn)均無顯著差異：疾病無進(jìn)展時(shí)間總體生活質(zhì)量ECOG健康狀況疼痛和鎮(zhèn)痛劑的使用生存率當(dāng)前第36頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸研究設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、平行對(duì)照入選患者：214例多發(fā)性骨髓瘤患者結(jié)果：骨骼疼痛：伊班膦酸鹽治療組的骨骼疼痛評(píng)分顯著下降代謝性骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物：骨特異性堿性磷酸酶、鮭魚降鈣素和尿CTXⅠ型膠原蛋白明顯降低，同時(shí)下降幅度與骨事件明顯相關(guān)

當(dāng)前第37頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸4265試驗(yàn)

*Studynotpoweredtoshowsignificanceforindividualendpoints

SMPR

安慰劑

(n=158)

靜注伊班膦酸6mg

(n=154)

所有新骨骼事件

1.48

1.19

p=0.004

椎骨骨折*

0.82

0.71

p=0.023

-非椎骨骨折*

0.81

0.72

p=0.396

需要骨放療*

1.09

0.91

p=0.011

需要手術(shù)*

0.62

0.56

p=0.075

SMPR:（Skeletalmorbidityperiodrate)骨骼事件期段發(fā)生率當(dāng)前第38頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸4265試驗(yàn)

安慰劑(n=158)

靜注伊班膦酸6mg

(n=154)

中位首次骨骼事件時(shí)間(周)

33.1

50.6

p=0.018

100806040200

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120患者(%)研究持續(xù)時(shí)間(周)安慰劑靜注邦羅力6mg研究結(jié)束當(dāng)前第39頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸4265試驗(yàn)DielI,etal.EurJCancer2004;40:1704–120.30.20.10–0.1–0.2–0.3–0.4–0.5與基線值相比骨痛評(píng)分中位變化時(shí)間(周)安慰劑伊班膦酸6mg25%減少p<0.001 0 12 24 36 48 60 72 84 96當(dāng)前第40頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸4265試驗(yàn)HeidenreichA,etal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S270*>80%患者疼痛明顯緩解，25%的患者達(dá)到無痛80706050403020100Karnofsky指數(shù)876543210平均VAS疼痛指數(shù)骨痛*第3天

p<0.001

0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140時(shí)間(天)>50%患者臥床不起生活自理體力狀況評(píng)分當(dāng)前第41頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸4265試驗(yàn)當(dāng)前第42頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)其他主要二膦酸鹽的試驗(yàn)當(dāng)前第43頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)安全性當(dāng)前第44頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)氯膦酸主要是輕度胃腸道反應(yīng)（10%），尤其在大劑量時(shí)流感樣癥狀腎功能損害值得關(guān)注與非甾體類消炎藥合用，有引起腎功能不全的報(bào)道當(dāng)前第45頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)唑來膦酸流感樣癥狀是最主要的不良事件由于主要經(jīng)腎臟排泄，同時(shí)半衰期較長，腎功能損害仍值得注意當(dāng)前第46頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸與唑來膦酸安全性比較多發(fā)性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（N＝39）接受伊班膦酸6mg，15分鐘靜脈注射患者（N＝38）接受唑來膦酸4mg，15分鐘靜脈注射治療期為12周當(dāng)前第47頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸與唑來膦酸安全性比較當(dāng)前第48頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸與唑來膦酸腎臟安全性比較多發(fā)性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：伊班膦酸－1.34mg/dl，唑來膦酸－1.01mg/dl患者（N＝37）接受伊班膦酸6mg，60分鐘靜脈注射患者（N＝69）接受唑來膦酸4mg，60分鐘靜脈注射治療期為一年P(guān)resentedatthe8thandValedictoryWorkshoponBisphosphonates:Davos,Switzerland,22–24March2006Comparisonofrenalimpairmentinmultiplemyelomapatientstreatedwithzoledronicacidoribandronate:aretrospectivemedicalrecordsreviewLuciaAntràs,1MichaelSmith,1MaureenNeary,2JesseGreen,2NeilWintfeld,2MeiShengDuh11AnalysisGroup,Inc.,Boston,MA;2Hoffmann-LaRocheInc.,Nutley,NJ,USA當(dāng)前第49頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸與唑來膦酸腎臟安全性比較當(dāng)前第50頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)伊班膦酸與唑來膦酸腎臟安全性比較當(dāng)前第51頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)下頜骨壞死病例報(bào)告，在雙膦酸鹽治療期間有發(fā)生頜骨壞死主要發(fā)生在拔牙或其他口腔手術(shù)時(shí)這類患者往往合并其他諸如癌癥、合并治療和并發(fā)癥，原因尚不能肯定應(yīng)避免口腔外科治療當(dāng)前第52頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)下頜骨壞死最新報(bào)道368例94%的相關(guān)患者因?yàn)楹甄晏?氏)病或是骨移位而接受了二膦酸鹽靜脈注射，一小部分相關(guān)患者由于骨質(zhì)疏松而接受了口服二膦酸鹽的治療當(dāng)前第53頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)下頜骨壞死澳大利亞公開發(fā)布的相關(guān)病例（2006.6）唑來膦酸(靜脈注射)69例

氨羥二磷酸二鈉(靜脈注射)33例

阿倫膦酸鹽(口服)19例

利塞膦酸鹽(口服)2例

氯膦酸鹽(靜脈注射與口服)1例

伊班膦酸鹽(靜脈注射)1例澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)2006年報(bào)告當(dāng)前第54頁\共有63頁\編于星期五\18點(diǎn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受雙膦酸鹽治療后的顎骨壞死1/00－9/03，在MSKCC接受雙膦酸鹽靜脈給藥的患者回顧分析934名患