惡性腫瘤與血栓馬軍

Trousseau綜合征的由來法國的ArmandTrousseau教授于1865年首次報道靜脈血栓與腫瘤之間存在聯(lián)系當前第1頁\共有80頁\編于星期五\19點Trousseau綜合征惡性腫瘤與血栓形成不容忽視的話題Trousseau綜合征：腫瘤相關的游走性血栓性靜脈炎目前定義已拓展為：與腫瘤相關的血栓栓塞并發(fā)癥，包括腦血管意外、心肌梗死、周圍動脈閉塞、靜脈血栓栓塞、肝靜脈閉塞性疾病、血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒癥綜合征、多臟器功能不全綜合征及DIC等。當前第2頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤患者VTE的危險性新發(fā)VTE中約有20%為活動性腫瘤患者，比非腫瘤患者高至少6倍腫瘤患者的血栓栓塞以靜脈血栓栓塞為主：惡性腫瘤靜脈血栓栓塞的發(fā)生率高達3%-20%，以腺癌為高。危險度高低與腫瘤類型相關：腦腫瘤→肺、卵巢、胰腺、結腸、胃、前列腺和腎的腺癌→血液腫瘤（以往關注不夠）當前第3頁\共有80頁\編于星期五\19點血栓形成腫瘤患者的隱形殺手惡性腫瘤猝死患者的尸檢表明：肺栓塞的檢出率45~55%，腦、肝、心臟及其他臟器血栓形成或栓塞也非少見。當前第4頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第5頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第6頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第7頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第8頁\共有80頁\編于星期五\19點靜脈血栓形成：腫瘤篩查？國外有學者提出：未明原因的靜脈血栓或血栓性靜脈炎，常規(guī)撒網(wǎng)式篩查隱匿性惡性腫瘤，項目一般包括：婦科檢查/前列腺檢查、大便潛血、痰找瘤細胞、腫瘤標記物測定、腹部和盆腔超聲和/或CT、胃鏡、結腸鏡、乳房X射線造影等。當前第9頁\共有80頁\編于星期五\19點靜脈血栓形成：腫瘤篩查？腫瘤篩查的有些操作為有創(chuàng)性；結果假陽性會給患者帶來精神負擔；篩查的費用較高。因此，未明原因的靜脈血栓形成患者行撒網(wǎng)式腫瘤篩查的建議尚不成熟。當前第10頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤患者：及早發(fā)現(xiàn)血栓栓塞關鍵在于提高認識和警惕性。只有想不到，沒有查不到！血管超聲血管造影肺V/Q顯像

CT血管成像

……………….當前第11頁\共有80頁\編于星期五\19點定義VTE是指靜脈內形成血凝塊，導致深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）靜脈血栓栓塞癥 (venousthromboembolism,VTE)深靜脈血栓形成 (deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞癥 (pulmonarythromboembolism,PE)VTE=DVT+PEDVT與PE在發(fā)病上的一致性

——同一疾病在不同階段、不同部位的兩種表現(xiàn)形式靜脈血栓栓塞癥

概念的理解當前第12頁\共有80頁\編于星期五\19點病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細胞肺癌（NSCLC)。給予健澤及順泊化療（GC方案）共進行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機治療無效死亡。當前第13頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第14頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第15頁\共有80頁\編于星期五\19點

臨床診斷：化療后肺感染，左心衰竭。

當前第16頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第17頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第18頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第19頁\共有80頁\編于星期五\19點

進行局部解剖死因：肺靜脈栓塞。當前第20頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤VTE的一級預防

Who?When?How?當前第21頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤VTE的一級預防

Who?When?How?當前第22頁\共有80頁\編于星期五\19點急性靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓(DVT)

肺

栓

塞(PE)當前第23頁\共有80頁\編于星期五\19點不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤（n=75）24.0宮頸癌（n=75）（DDP+EPO+放療）22.6前列腺癌（n=30）17.0宮頸癌（n=53）（DDP+EPO+放療）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖細胞腫瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金?。╪=177)6.0肺癌（n=537）4.4宮頸癌（n=72）（DDP+放療）2.7

注：上述腫瘤患者皆為接受化療者當前第24頁\共有80頁\編于星期五\19點血栓形成后血栓后綜合癥疼痛腫脹水腫破潰淺表潰瘍血栓脫落肺栓塞當前第25頁\共有80頁\編于星期五\19點非特異性如胸痛咳血低氧或死亡，也有患者并無癥狀PE的臨床表現(xiàn)當前第26頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第27頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第28頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第29頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第30頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第31頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第32頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第33頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第34頁\共有80頁\編于星期五\19點惡性腫瘤血栓形成的常見誘發(fā)因素手術惡性腫瘤患者手術后血栓，尤其是下肢靜脈血栓的發(fā)生率高達50%左右：髖關節(jié)和膝關節(jié)置換30~50%；腹部手術30%。手術創(chuàng)傷、術后制動和中心靜脈置管等是其原因。當前第35頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第36頁\共有80頁\編于星期五\19點惡性腫瘤血栓形成的常見誘發(fā)因素

中心靜脈導管

腫瘤患者中心導管相關的靜脈血栓發(fā)生率為2~40%。發(fā)生率的高低與導管的位置、導管的粗細、插管的部位有關。是否預防性抗凝？當前第37頁\共有80頁\編于星期五\19點惡性腫瘤血栓形成的常見誘發(fā)因素

化療藥物

糖皮質激素、左旋門冬酰胺酶等可引起高凝傾向，如凝血因子增高，抗凝蛋白減少。另外，組織因子（TF）在活細胞中不具活性，但在細胞凋亡時活化，啟動凝血，導致凝血酶的生成?；熕帯⒓に乜墒鼓[瘤細胞凋亡加速，增加血栓的危險性。當前第38頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第39頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第40頁\共有80頁\編于星期五\19點增高腫瘤患者VTE危險性的因素血管生成抑制劑沙立度胺和來立度胺，尤其與化療聯(lián)合和（或）合用大劑量地塞米松。促紅素VTE危險性增高67%，生存率降低。FDA警示：腫瘤患者慎用EPO!當前第41頁\共有80頁\編于星期五\19點增高腫瘤患者VTE危險性的因素激素治療乳腺癌采用選擇性雌激素受體調節(jié)劑他莫昔芬（tamoxifen）治療VTE的危險性增高2~5倍，絕經(jīng)后和與化療聯(lián)合者危險性更高。當前第42頁\共有80頁\編于星期五\19點劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結手術，術前血液學、凝血項及纖溶檢查正常。未進行血栓預防治療。當前第43頁\共有80頁\編于星期五\19點術中順利，輸血400ml，血漿400ml，術后六小時清醒，在術后監(jiān)護室監(jiān)護，血壓、呼吸、心率、血氣、血離子均正常，PT正常，APTT較對照縮短10”（12”），F(xiàn)DP724，蛋白C下降。當前第44頁\共有80頁\編于星期五\19點術后八小時病人突然出現(xiàn)煩躁不安,口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給予上呼吸機、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血項,PT、APTT縮短。當前第45頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第46頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第47頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第48頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第49頁\共有80頁\編于星期五\19點診斷：肺栓塞？立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見好轉，大約搶救30分鐘后死亡。當前第50頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第51頁\共有80頁\編于星期五\19點病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭當前第52頁\共有80頁\編于星期五\19點*接受了治療或未經(jīng)治療的死亡率

基于EPI-GETBO研究.1所估算VTE.事件434,723543,454684,0190100,000200,000300,000400,000500,000600,000700,000DVTPE總死亡率*CohenAT.Presentedatthe5thAnnualCongressofthe

EuropeanFederationofInternalMedicine;2005.

1OgerE.ThrombHaemost.2000;83:657-60.事件數(shù)25個歐盟國家總的VTE事件和死亡率*當前第53頁\共有80頁\編于星期五\19點靜脈血栓栓塞癥（VTE）

主要的致死性疾病每年VTE導致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多4－5倍1,2在美國每年肺栓塞癥（PE）導致約三十萬人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率達39%3DVT:老年患者中年死亡率達21%3ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.PE也許是住院患者中最有可能預防的致死性疾病4當前第54頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤VTE的一級預防

Who?When?How?當前第55頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第56頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第57頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第58頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第59頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第60頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤VTE的治療當前第61頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤患者VTE治療控制VTE進展，預防VTE復發(fā)

LMWH>UFH>華法林？

LMWH比華法林出血并發(fā)癥少？減緩腫瘤進展？抗血管生成作用？影響腫瘤凋亡？影響腫瘤細胞黏附和轉移？當前第62頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤患者VTE治療控制VTE進展，預防VTE復發(fā)

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LMWH比華法林出血并發(fā)癥少？減緩腫瘤進展？抗血管生成作用？影響腫瘤凋亡？影響腫瘤細胞黏附和轉移？當前第63頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第64頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第65頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤患者VTE治療控制VTE進展，預防VTE復發(fā)

LMWH>UFH>華法林？

LMWH比華法林出血并發(fā)癥少？減緩腫瘤進展？抗血管生成作用？影響腫瘤凋亡？影響腫瘤細胞黏附和轉移？當前第66頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第67頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第68頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第69頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第70頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第71頁\共有80頁\編于星期五\19點腫瘤VTE的二級預防當前第72頁\共有80頁\編于星期五\19點當前第73頁\共有80頁\編于星期五\19點預防靜脈血栓指南

第6次ACCP指南日本指南低危險度早期活動早期離床

中危險度ES、IPC、LDHorLMWHESorIPC

高危險度極高危險度IPC、LDHorLMWH

IPCorLDHLMWH、ES+LDHorIPC+LDH

ES+LDHIPC+LDH當前第74頁\共有80頁\編于星期五\19點新的抗凝血藥的藥代動力學特性藥物代謝半衰期劑量監(jiān)測阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min1.5-3.baselinePTT

比伐盧定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%腎水解0.125mg/kg/hr磺達肝癸鈉100%腎18hrs0.1mg/kgoncedaily0.5-1mg/L4hourspost-dose

當前第75頁\共有80頁\編于星期五\19點

有望上市的口服抗凝藥物

幾種新的口服抗凝藥正處于臨床開發(fā)之中，包括因子Xa的直接抑制劑（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制劑（dabigatran），其抗凝作用不依賴抗凝血酶，避免了肝素的大多數(shù)缺點，且無需實驗室監(jiān)測。因此，將來它們有可能在相當比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足夠的長期應用這些藥物的循證醫(yī)學證據(jù)。當前第76頁\共有80頁\編于星期五\19點治療DVT的新抗凝藥物凝血酶抑制劑非口服用藥

lepirudin*desirubin*