大腸癌的生物治療

大腸癌的生物治療

大腸癌流行病學(xué)發(fā)達(dá)國家：第2位，35-50/10萬/年發(fā)展中國家：較低，2-8/10萬/年我國：第4-6位，10-20/10萬/年總體呈上升趨勢，年齡明顯提前30%以上患者確診時已屬晚期研究資料認(rèn)為飲食因素（高動物蛋白、高脂肪、低纖維飲食）與遺傳因素是主要病因WHO2002統(tǒng)計資料癥狀與體征早期癥狀不多見腫瘤出血----貧血、便血腫瘤阻塞----梗阻、腹痛、包塊繼發(fā)癥狀----腹瀉、便秘、周圍疼痛、發(fā)熱、消瘦、乏力診斷直腸指診纖維結(jié)腸鏡--安全、可靠CT及B超對大腸癌術(shù)前分期有價值腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA)、CA199評估預(yù)后、檢測療效、不作為診斷指標(biāo)

我國分期---Dukes分期

A期癌局限于腸壁內(nèi)，未穿透肌層；

A1癌浸潤面膜及粘膜下層，未穿透粘膜下層，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移A2癌浸潤至肌層，但未穿透肌層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移B期癌瘤穿出肌層，侵入漿膜層、漿膜外或腸旁周圍組織，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移B1癌瘤穿出肌層，但未超出漿膜層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移B2癌瘤穿透腸壁全層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移C期癌瘤伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

C1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目在1-4個；

C2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目>4個D期局部廣泛浸潤或淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移

國際TNM分期原發(fā)性腫瘤（T)Tis高級別的上皮內(nèi)癌T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤侵及粘膜下層T2腫瘤侵犯肌層T3腫瘤穿透肌層至漿膜下或浸及無腹膜包繞的腸旁組織T4腫瘤直接侵犯其它器官或(和)穿透臟器淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）NX區(qū)域淋巴結(jié)情況不詳N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11～3個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2≥4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）MX有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不詳M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臨床分期標(biāo)準(zhǔn)

StageTNMIT1-2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4N0M0ⅢAT1－T2N1M0ⅢBT3－T4N1M0ⅢCAnyTN2M0ⅣAnyTAnyNM1分期和預(yù)后

>90%

80-85%

65-75%

25-55%

8% 5YearSurvivalTT2T3T4IIIIIIIIIV大腸癌綜合治療原則★根治性切除術(shù):目前首選的治愈手段?！锕孟⑶谐g(shù)：減少負(fù)荷，緩解癥狀★放射治療：術(shù)前、術(shù)后治療及姑息治療降低緩和腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)切除率減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率緩解晚期患者局部疼痛、梗阻癥狀術(shù)前化療

估計手術(shù)困難，可采取術(shù)前化療，又稱新輔助化療目的：病灶局限，利于手術(shù)切除抑制癌細(xì)胞活性，減少術(shù)中播散消滅亞臨床病灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)缺點：延誤手術(shù)時機(jī)、化療不良反術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥：早期大腸癌中有預(yù)后不良因素；進(jìn)展期大腸癌目的：防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高5年生存率療程：6個周期時機(jī)：術(shù)后3周左右晚期大腸癌化療適應(yīng)癥：晚期不能手術(shù)者姑息手術(shù)后者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者治療目的：控制腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移病灶緩解臨床癥狀改善生活質(zhì)量；延長生存期化療藥物發(fā)展5-Fluorouracil1960-1996CPT-111996-2001Capcitabine2001-Oxaliplatin2002-08-1014+16-1820+CetuximabBevacizumab2004Survival(Month)常用化療方案FOLFOX：奧沙利鉑+LV20mg/m2+5-FUXELOX：奧沙利鉑iv.130mg/m2，d1＋口服卡培他濱1000mg/m2/d,d1-d14，每三周一次FOLFIRI：

依立替康180mg/m2d1;LV200mg/m2d1;5-FU400mg/m2d1推注,接著46h持續(xù)滴注2.4-3g/m2Q2W

XELIRI：依立替康250mg/m2d1+卡培他濱1000mg/m22/d,d1晚-d15晨，每三周一次大腸癌的基因表達(dá)特點癌基因：Ras、myc家族；Ras基因突變在大腸癌占90%抑癌基因：apc、p53、dcc、madr2；基因失活后導(dǎo)致細(xì)胞分裂和異常增殖DNA修復(fù)基因：失活后喪失修復(fù)功能，促進(jìn)異常細(xì)胞增殖；發(fā)生修復(fù)缺損的腫瘤對烷化劑類藥物有抗藥性，對拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑較敏感。細(xì)胞周期調(diào)控基因：大腸癌早期bcl-2過度表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，與多藥耐藥有關(guān)。

大腸癌異常表達(dá)受體表皮生長因子受體（EGFR）30%-40%大腸癌表達(dá)或高表達(dá)EGFR產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞生長失控與新生血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、化療抗藥性密切相關(guān)EGFR高表達(dá)惡性高、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、生存短

血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）腫瘤血管生長的必需因子多數(shù)晚期大腸癌細(xì)胞可見VEGFR過表達(dá)雌激素受體50%以上大腸癌表達(dá)ER與分化程度有關(guān)，高分化表達(dá)高于低分化ER陽性術(shù)后復(fù)發(fā)率低，生存期長生物治療臨床研究進(jìn)展多學(xué)科綜合治療大腸癌生物治療小分子靶向治療細(xì)胞因子治療基因治療腫瘤疫苗單克隆抗體EGFR信號通路示意圖是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗,阻斷EGFR活化，抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。2008年8月，歐洲藥品局已批準(zhǔn)愛必妥與化療聯(lián)合可作為KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性CRC患者的一線治療?？笶GFR單克隆抗體---西妥昔單抗CRYSTAL研究結(jié)果Random表達(dá)EGFR的mCRC患者

FOLFIRI

Cetuximab+FOLFIRIPopulationsn=1217，隨機(jī)分組安全可評估病例：n=1202入組病例:n=11981.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0PFSEstimate02468101214161820PFS(mo)Cetuximab+FOLFIRI(n=599)

FOLFIRI(n=599)HR=0.851;95%CI,0.726-0.998Stratifiedlog-rankP=.04791年P(guān)FS比率

23%vs34%8.0mo8.9moCetuximab+FOLFIRI(n=122)

FOLFIRI(n=134)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0PFSEstimate02468101214161820PFS(mo)9.2mo11.4moHR=0.637;95%CI,0.432-0.941Stratifiedlog-rankP=.023主要研究終點（PFS）所有有效病例主要研究終點（PFS）亞組：僅肝轉(zhuǎn)移抗EGFR治療的不良反應(yīng)——痤瘡樣皮疹CRYSTAL主要研究結(jié)論cetuximab＋FOLFIRI一線治療mCRC可顯著延長PFS，與FOLFIRI組比較，cetuximab＋FOLFIRI

組疾病進(jìn)展風(fēng)險降低15%cetuximab＋FOLFIRI:

更高的客觀有效率(p=0.0038)；初始不能手術(shù)的R0切除率提高3倍(p=0.0034)僅有肝轉(zhuǎn)移患者使