病原微生物肝炎病毒

（優(yōu)選）病原微生物肝炎病毒當(dāng)前第1頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)當(dāng)前第2頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（GBvirus、TTV——未定）類(lèi)型肝炎病毒一類(lèi)主要侵犯肝臟并引起病毒性肝炎的病毒當(dāng)前第3頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)病毒性肝炎世界性傳染病傳染性強(qiáng)傳播途徑復(fù)雜流行廣泛發(fā)病率較高中國(guó)是“肝炎大國(guó)”，病毒性肝炎發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位。當(dāng)前第4頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)病毒性肝炎的臨床特征

乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸當(dāng)前第5頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第6頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)第一節(jié)

甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）當(dāng)前第7頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原體甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過(guò)200萬(wàn)當(dāng)前第8頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)1988年上海市甲型肝炎爆發(fā)流行31萬(wàn)人患病，引起人群大恐慌。當(dāng)前第9頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)上海：1988年1月18日43例

1988年1月19日134例

1988年1月21日380例

1988年1月27日5467例

1988年1月31日12399例當(dāng)前第10頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)1973年Feinstone首次從病人糞便中

發(fā)現(xiàn)HAV1979年P(guān)rovost和Hilleman首次用原

代狨猴肝細(xì)胞和傳代恒河猴腎細(xì)

胞培養(yǎng)病毒成功當(dāng)前第11頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)?。遥危敛《究?，嗜肝病毒屬球形，無(wú)包膜，直徑27~32nm

基因組為單正鏈RNA，長(zhǎng)約7500個(gè)核苷酸一個(gè)血清型，7個(gè)基因型一、生物學(xué)性狀當(dāng)前第12頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HAV電鏡圖當(dāng)前第13頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

編碼區(qū)只有一個(gè)開(kāi)放讀碼框架（ORF）分為P1、P2、P3功能區(qū)

P1區(qū)編碼VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3區(qū)編碼病RNA多聚酶、蛋白酶等非

結(jié)構(gòu)蛋白當(dāng)前第14頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活數(shù)天至數(shù)月當(dāng)前第15頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)3、培養(yǎng)特性易感動(dòng)物：

黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴敏感細(xì)胞：

Vero、恒河猴胚腎細(xì)胞（FRHK-4）

人肝癌細(xì)胞株（PLC/PRF/S）等在培養(yǎng)細(xì)胞中生長(zhǎng)緩慢，無(wú)CPE當(dāng)前第16頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)4、抗原性

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個(gè)血清型衣殼蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，

可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體

當(dāng)前第17頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑：

糞口途徑傳播密切接觸傳播潛伏期

15～50

d（平均30

d）二、致病性與免疫性當(dāng)前第18頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

HAV（污染水源、食物、海產(chǎn)品等）

口咽部、唾液腺（初步增殖）

腸黏膜或局部淋巴結(jié)（大量增殖）

病毒血癥肝臟肝細(xì)胞變性、壞死（急性肝炎）

當(dāng)前第19頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。當(dāng)前第20頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

NK細(xì)胞的殺傷作用

肝細(xì)胞溶解特異性細(xì)胞免疫IFN-γ分泌增加，促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)HLA，HLA介導(dǎo)的CTL對(duì)肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)。

致病與免疫機(jī)制主要是免疫病理反應(yīng)當(dāng)前第21頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

免疫力持久

特異性體液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出現(xiàn)，維持兩個(gè)月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)，可

維持多年，對(duì)再感染有免疫保護(hù)作用。當(dāng)前第22頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HAV-IgM檢測(cè)：

早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo)HAV-IgG檢測(cè)：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果評(píng)價(jià)或流行病學(xué)調(diào)查三、微生物學(xué)檢查法當(dāng)前第23頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)病原學(xué)檢查：

RT-PCR法檢測(cè)HAVRNA

ELISA法檢測(cè)HAV抗原

免疫電鏡法檢測(cè)病毒顆粒當(dāng)前第24頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)一般性預(yù)防

衛(wèi)生宣傳

保護(hù)水源

加強(qiáng)糞便管理

搞好飲食衛(wèi)生治療以休息、飲食為主，適當(dāng)用護(hù)肝藥物毛蚶四、防治原則當(dāng)前第25頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

特異性預(yù)防

減毒活疫苗我國(guó)已廣泛使用

滅活疫苗當(dāng)前第26頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)第二節(jié)

乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV當(dāng)前第27頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBV流行久遠(yuǎn)、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題：全球3.7億人攜帶HBV我國(guó)為高流行區(qū)感染率60%

HBV攜帶率8%~9%（1.2億）慢性乙肝病人1000萬(wàn)80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)

當(dāng)前第28頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)EpidemiologyofHepatitisBVirusInfection

當(dāng)前第29頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第30頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第31頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第32頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

2008年4月，衛(wèi)生部最新乙肝調(diào)查結(jié)果：全國(guó)1到59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，比1992年9.75%明顯下降。1992年以來(lái)兒童感染乙肝減少近8000萬(wàn)，得益于乙肝疫苗接種率大幅度提高。調(diào)查結(jié)果顯示，乙肝疫苗全程接種率由1992年乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理時(shí)的30%提高到2005年的93%；到2010年，全人群乙肝表面抗原攜帶率將被控制在7%以?xún)?nèi)。5歲以下的兒童發(fā)病率從以前的乙肝抗原陽(yáng)性10%，現(xiàn)在降到了1%以下。

當(dāng)前第33頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

海南有１２０萬(wàn)人攜帶乙肝病毒，人群中乙肝的感染率為８４.７７％（全國(guó)近60%），ＨＢｓＡｇ攜帶率為１６.５４％（全國(guó)約10%）。４歲以下嬰幼兒感染率高達(dá)７１.２％，也為全國(guó)之首。１２萬(wàn)人患有慢性乙型肝炎。目前每年有新發(fā)乙肝病人約４０００例，占傳染病總數(shù)的１／４。當(dāng)前第34頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HBV呈三種不同形態(tài)顆粒：Dane顆粒：直徑42

nm完整的病毒顆粒，具傳染性小球形顆粒：直徑22

nm中空的病毒顆粒，主要含HBsAg

管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成

一、生物學(xué)性狀當(dāng)前第35頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBV電鏡圖當(dāng)前第36頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)Dane顆粒的結(jié)構(gòu):呈雙層結(jié)構(gòu)外層病毒“包膜”，含HBsAg、PreS1、PreS

內(nèi)層病毒的核衣殼，20面體對(duì)稱(chēng)含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶當(dāng)前第37頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第38頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長(zhǎng)鏈（負(fù)鏈），長(zhǎng)度固定，3200bp短鏈（正鏈）：長(zhǎng)鏈的50%~100%

負(fù)鏈含4個(gè)ORF：

S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)當(dāng)前第39頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第40頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

S區(qū)：由S基因、PreS1和PreS2基因組成編碼HBsAg、PreS1、PreS2

C區(qū)：由前C和C基因

C基因編碼核心蛋白HBcAg

Pre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白

Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg

P區(qū)：編碼DNA多聚酶

X區(qū)：編碼HBxAg，可反式激活細(xì)胞的癌基因及某些病毒基因當(dāng)前第41頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)3、HBV復(fù)制周期

當(dāng)前第42頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

4、HBV的抗原組成

HBsAg（表面抗原）有四個(gè)不同亞型：adr,adw,ayr,ayw在血液中大量存在誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體抗HBs不同亞型間有交叉免疫保護(hù)作用誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)當(dāng)前第43頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)PreS1、PreS2抗原性強(qiáng)與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合特異性抗體有免疫保護(hù)作用抗PreS1持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)抗PreS2持續(xù)時(shí)間短（2～3個(gè)月）當(dāng)前第44頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝細(xì)胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強(qiáng)的抗原性抗HBc沒(méi)有免疫保護(hù)作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標(biāo)具有T細(xì)胞表位，可刺激產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)當(dāng)前第45頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBeAg游離存在于血中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)之一抗HBe具有免疫保護(hù)作用Pre-C區(qū)突變免疫逃逸當(dāng)前第46頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)4、抵抗力HBV的抵抗力較強(qiáng)

對(duì)低溫、干燥、紫外線、70%乙醇不敏

感，對(duì)高壓蒸汽滅菌法、100℃加熱10

min、0.5%過(guò)氧乙酸、5％次氯酸鈉和

環(huán)氧乙烷敏感當(dāng)前第47頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)二、致病性與免疫性當(dāng)前第48頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

傳染源：病人、無(wú)癥狀攜帶者

傳播途徑：

1.血液和血制品傳播

血液及血制品、注射、外科、牙科手術(shù)、

針刺、共用剃刀或牙刷、皮膚黏膜微小損傷

2.母—嬰傳播：胎兒期、圍生期、哺乳傳播

3.性傳播及密切接觸傳播

當(dāng)前第49頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)致病機(jī)制

HBV的致病機(jī)制尚未完全清楚免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細(xì)胞間的相互作用是肝細(xì)胞損傷的主要原因當(dāng)前第50頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)1.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性CTL的直接殺傷作用

識(shí)別肝細(xì)胞膜上的HLA-I類(lèi)分子和病毒抗原

直接殺傷靶細(xì)胞

細(xì)胞因子的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞凋亡作用當(dāng)前第51頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)細(xì)胞免疫具雙重性

細(xì)胞免疫是徹底清除病毒的主要因素。

過(guò)度的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致重癥肝炎。

細(xì)胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導(dǎo)致慢性感染。當(dāng)前第52頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)2.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細(xì)管栓塞，導(dǎo)致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎。當(dāng)前第53頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)3.自身免疫反應(yīng)引起的病理?yè)p害

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，通過(guò)直接或間接作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

當(dāng)前第54頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：

1)特異性細(xì)胞免疫和體液免疫能力低下

2)HBV宮內(nèi)感染，HBV特異性淋巴細(xì)胞克隆被排除；

3)幼齡感染HBV，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟

4)病毒感染量大，致特異性T細(xì)胞被耗竭機(jī)體不能有效地清除病毒，導(dǎo)致HBV持續(xù)性感染

4.免疫耐受與慢性肝炎當(dāng)前第55頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導(dǎo)致第28位TGG變?yōu)門(mén)AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異，導(dǎo)致HBcAg抗原位點(diǎn)的改變，出現(xiàn)免疫逃避。病毒變異與免疫逃逸當(dāng)前第56頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

過(guò)分強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫大面積肝細(xì)胞損傷

爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎）

免疫功能正常隱性感染或急性肝炎

免疫功能低下慢性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎免疫耐受無(wú)癥狀攜帶者當(dāng)前第57頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第58頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第59頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

HBV抗原、抗體檢測(cè)血清HBV-DNA檢測(cè)血清DNA多聚酶檢測(cè)三、微生物學(xué)檢查法當(dāng)前第60頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBsAg

HBV感染的重要指標(biāo)感染早期出現(xiàn)急性肝炎恢復(fù)后1～4個(gè)月內(nèi)消失持續(xù)6個(gè)月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體

見(jiàn)于恢復(fù)期、既往感染、疫苗接種后

陽(yáng)性提示機(jī)體對(duì)乙肝有免疫力當(dāng)前第61頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)PreS1、PreS2與HBV-DNA成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢復(fù)期的早期出現(xiàn)陽(yáng)性提示病毒正在或已經(jīng)被清除是預(yù)后良好的指標(biāo)當(dāng)前第62頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

HBcAg不易檢出陽(yáng)性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性當(dāng)前第63頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBcAb-IgM

陽(yáng)性提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強(qiáng)的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染當(dāng)前第64頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBeAg

陽(yáng)性提示病毒在體內(nèi)復(fù)制，具有傳染性HBeAb

機(jī)體獲得免疫力病毒復(fù)制減弱傳染性降低當(dāng)前第65頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)HBV抗原、抗體檢測(cè)結(jié)果的臨床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG結(jié)果分析

+－－－－－HBV感染者或無(wú)癥狀攜帶者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

+－－+－+

急性感染趨向恢復(fù)

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或無(wú)癥狀攜帶者

－－++－+乙型肝炎恢復(fù)期

－－－－－+既往感

－－+－－－

既往感染或接種過(guò)疫苗當(dāng)前第66頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)“大三陽(yáng)”與“小三陽(yáng)”★“大三陽(yáng)”病毒復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)；“小三陽(yáng)”病毒復(fù)制弱，病毒基本上復(fù)制不活躍?！锊坏韧诓∏檩p重，不等同于乙肝患者，只反映病毒復(fù)制活躍程度。需結(jié)合HBVDNA檢測(cè)?！餆o(wú)論是“大三陽(yáng)”還是“小三陽(yáng)”，如果肝功能出現(xiàn)異常，或有臨床癥狀、體征的，如肝脾腫大等，則應(yīng)該判定為乙肝患者，需要積極治療?！锊灰选稗D(zhuǎn)陰”作為終生目標(biāo)當(dāng)前第67頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)篩選供血員加強(qiáng)傳染源的管理保護(hù)易感人群

HBsAg血源疫苗

主動(dòng)免疫HBsAg基因工程疫苗

多肽疫苗、核酸疫苗

被動(dòng)免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原則當(dāng)前第68頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第69頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)無(wú)特效療法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）

有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治療當(dāng)前第70頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）當(dāng)前第71頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nm

一、生物學(xué)性狀當(dāng)前第72頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能

基因組為ss+RNA,9.5kb

僅有一個(gè)長(zhǎng)開(kāi)放閱讀框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’當(dāng)前第73頁(yè)\共有81頁(yè)\編于星期五\20點(diǎn)

C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼

核心蛋白抗原性強(qiáng)，含有多個(gè)CTL識(shí)別位點(diǎn)。

E1區(qū)和E2/NS1區(qū)編碼包膜糖蛋白E1和E2

具