甲狀腺激素抵抗綜合征演示文稿

甲狀腺激素抵抗綜合征演示文稿當前第1頁\共有71頁\編于星期五\10點（優(yōu)選）甲狀腺激素抵抗綜合征當前第2頁\共有71頁\編于星期五\10點當前第3頁\共有71頁\編于星期五\10點一.病例介紹現(xiàn)病史女性，71歲，退休醫(yī)生，主訴：頸部增粗10個月，加重伴咽部不適2個月患者10個月前照鏡子時發(fā)現(xiàn)頸部增粗，同時自覺全身乏力、怕熱、多汗、易饑、多食，無心悸、體重下降，無大便次數(shù)增多，無眼球突出、手顫，無吞咽困難、聲音嘶啞，未診治。當前第4頁\共有71頁\編于星期五\10點門診查甲功：TSH16mU/L，TT32.2nmol/L，F(xiàn)T33.58pmol/L，TT4>387nmol/L，

FT4>154.8pmol/L，

TGAB>500IU/mL,TPO-AB>1300IU/ml，甲狀腺超聲提示甲狀腺彌漫性病變；甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，良性病灶可能性大。目前精神狀態(tài)良好，體力可，易饑、食欲亢進，睡眠正常，自發(fā)病以來體重增加1Kg，大便干燥，1/2-3日，小便正常，夜尿0-1次。當前第5頁\共有71頁\編于星期五\10點查體血壓：130/66mmHg，BMI23.1㎏/㎡，甲狀腺Ⅱ°腫大，質(zhì)硬，不光滑，無壓痛、振顫，未聞及血管雜音。心、肺、腹未見異常。當前第6頁\共有71頁\編于星期五\10點輔助檢查---甲狀腺功能：

（2015-8-11內(nèi)蒙古X市中心醫(yī)院）TSH10.25uIU/ml↑（）T4>30ug/dl↑（）FT4>12ng/dl↑（）T31.57ng/ml（）FT32.66pg/ml（）TGAB>4000IU/L↑（≤115）TPOAB>600IU/ml↑（≤34）當前第7頁\共有71頁\編于星期五\10點甲功復(fù)查日期TT4FT4TT3FT3TSHTPO-ABTG-AB2015-8-19>387>1542.23.5816>1300>6002015-8-28316.7>154.801.943.3213.44>1300>5002015-9-1585.5371.21.813.93TRAB1.23U/L

參考值<1.75陰性，>1.75陽性當前第8頁\共有71頁\編于星期五\10點生長抑素抑制TSH試驗試驗前14.80mU/L2小時7.96mU/L4小時6.67mU/L6小時8.83mU/L8小時7.84mU/L24小時5.30（19小時）抑制至35.8%（文獻報道甲狀腺激素抵抗綜合征生長抑素TSH試驗多被抑制至36%左右）當前第9頁\共有71頁\編于星期五\10點甲狀腺彩超：

（2015-8-11內(nèi)蒙古X市中心醫(yī)院）雙側(cè)甲狀腺彌漫腫大伴多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，大小約6x4mm，8x4mm，邊界清楚雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大當前第10頁\共有71頁\編于星期五\10點頭顱核磁當前第11頁\共有71頁\編于星期五\10點垂體核磁當前第12頁\共有71頁\編于星期五\10點垂體核磁當前第13頁\共有71頁\編于星期五\10點初步診斷1、高甲狀腺激素原因待查：

甲狀腺激素抵抗綜合征？垂體TSH瘤？2、橋本甲狀腺炎當前第14頁\共有71頁\編于星期五\10點病例介紹病例2：蹇詩琪，女，9歲，剖腹產(chǎn)，出生低體重，2.5KG。出生后：多汗，腹瀉4-5次/d,心率快，160-120次/min。2歲開始就診于武漢兒童醫(yī)院、省人民醫(yī)院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代謝臨床癥狀可緩解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金醫(yī)院住院診斷為“垂體性甲亢？”，但該院和以后重慶市3院、西南醫(yī)院多次CT/MRI及增強垂體掃描未見異常。當前第15頁\共有71頁\編于星期五\10點2002年8月重醫(yī)二院行TRH興奮試驗：0`114.1430`>17060`>170

120`>170(mU/L).有反應(yīng)屬于正常。

溴隱停2.5mg/d,三個月，TSH未降。

2003年10月住我院查血：PRL、GH、ACTH、肝功、腎功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白電泳均正常。三碘甲狀腺乙(醋）酸治療.當前第16頁\共有71頁\編于星期五\10點例3:甲狀腺激素受體β基因V458A點突變所致甲狀腺激素抵抗綜合征患者男性,9歲。自幼消瘦,胃納不佳,多動,注意力不集中,3年前明顯多汗,自覺心悸,大便每天3～4次,但無多食。近2年頸項漸增大，心率100次/分；

FT3、FT4、TSH均增高,TSH受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等均正常。血PRL正常,FSH、LH、等均低于正常,鞍區(qū)MR

平掃加增強未見明顯異常。當前第17頁\共有71頁\編于星期五\10點收集本例患者及其父母外周血標本,提取基因組DNA后,應(yīng)用PCR技術(shù)和直接測序法了解患者及其父母THRB基因有無突變。結(jié)果患者THRB基因外顯子1～9無突變,第10號外顯子在第458個密碼子處有點突變(V458A),且為雜合子錯義突變。患者父母THRB基因無突變。結(jié)論:經(jīng)基因診斷證實患者THRβ基因存在V458A突變,突變位于THRB配體結(jié)合區(qū)。本例患者的臨床表現(xiàn)和基因診斷均符合垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷,給予醋酸三碘原氨酸治療.當前第18頁\共有71頁\編于星期五\10點例4:垂體選擇性甲狀腺激素抵抗一例患者男,21歲,1995年甲狀腺腫大,

診斷甲亢,給予抗甲狀腺藥物(ATD)治療。①1997年8月～2001年6月患者間斷服用丙基硫氧嘧啶(PTU)、他巴唑(MMI)等藥。其病情變化特點為甲亢中毒癥狀不重,甲狀腺腫大漸加重,由初診時Ⅰ～Ⅱ度增至Ⅲ度,質(zhì)軟;無突眼及脛前粘液性水腫;

多次隨訪檢測TT3

、TT4

、FT3

、FT4

增高,而促甲狀腺激素(TSH)均正常。甲狀腺24h吸131I

率多次檢測正常。②2001年6月13日因ATD藥物治療效果不滿意,遂給予131I治療當前第19頁\共有71頁\編于星期五\10點③131I治療后半年,甲狀腺縮小已不能觸及,甲亢體征消失,脈搏68/min,但FT3、FT4升高,分別為7.9和32.5pmol/L,TSH正常(2.6mU/L).131I治療1年后,經(jīng)3次隨訪,TT3,TT4,FT3,FT4均高于正常,而TSH(24.5～32.1mU/L,正常值0.3～5.0mU/L)明顯增高。

TSH受體抗體(TRAb)正常,CT蝶鞍部無異常。④臨床最后診斷及治療?？紤]到患者病史長,甲亢癥狀較輕,雖甲狀腺激素水平長期增高,但TSH始終正?；虺掷m(xù)明顯增高,故疑有垂體選擇性甲狀腺激素抵抗(PRTH)

可能,當前第20頁\共有71頁\編于星期五\10點給予左旋-T3

25μg3次/d

×1周進行治療性診斷試驗。1周后檢測TT35.9,TT411.18nmol/L,FT316.1,FT420.pmol/L,TSH2.1mU/L,TT4、FT4

和TSH均降至正常范圍,

TT3

、FT3

較高。

停用左旋-T3

后2周,又出現(xiàn)T3、T4和TSH水平增高。臨床最后診斷為PRTH。給予多巴胺促效藥溴隱亭2.5mg、2次/d,治療共30d,血清T3、T4和TSH水平完全恢復(fù)正常。當前第21頁\共有71頁\編于星期五\10點討論鑒別診斷：

TSH增高引起繼發(fā)性甲亢可能的原因

:

①垂體TSH瘤、垂體增生。本例患者頭部CT蝶鞍部未見異常,故可排除。②異位TSH分泌腫瘤,如睪丸癌、支氣管癌、直腸癌及滋養(yǎng)層腫瘤等分泌TSH樣物質(zhì)。本例患者無相關(guān)癥狀及體征,亦可排除。③選擇性垂體抵抗PRTH。其主要特點為甲亢癥狀輕微,甲狀腺腫大,血清T3、T4增高而TSH正?；蛟龈?促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗正常,TSH可能被T3

而不被T4抑制,TSHα亞單位與TSH

相對分子質(zhì)量比<1,甲狀腺刺激抗體(TSAb)陰性。上幾例患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查與上述相符,故診斷為該病。RefetoffS.Resistancetothyroidhormonerevisited.ThyroidToday,1990,8:1211.當前第22頁\共有71頁\編于星期五\10點汪保安王敏中華內(nèi)分泌代謝雜志2017年3月第33卷第3先證者及其母親均有THRβ基因第9外顯子雜合錯義點突變當前第23頁\共有71頁\編于星期五\10點本家系先證者為24歲男性，具有甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)和體征，無突眼及脛前黏液水腫，甲狀腺激素FT3、FT4均高于正常而TSH水平在正常范圍，可除外甲狀腺本身功能亢進所致甲狀腺功能亢進．另外垂體MRI為陰性，且患者的母親也有類似的癥狀和甲狀腺激素等實驗室結(jié)果，臨床考慮患者可能存在垂體性甲狀腺功能抵抗綜合征。進一步的基因分析發(fā)現(xiàn)先證者及其母親均有THRβ基因第9外顯子雜合錯義點突變A317T．而家系中其他成員既無甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，亦無THRβ基因的突變。進一步明確該患者符合甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷。當前第24頁\共有71頁\編于星期五\10點二.RTHs

概述RTH(resistancetothyroidhormone,)是由于靶器官對甲狀腺激素的反應(yīng)性降低,而產(chǎn)生的以血清游離T3和(或)游離T4升高,伴有不適當(升高或正常)的促甲狀腺素(TSH)水平為基本特征的一組疾病

Refetoff和DeGroot

1967年報道了2例廣泛性甲狀腺激素抵抗綜合征(generalizedRTH,GRTH)患者,迄今為止,文獻報道報道1000余例.Gershengorn等(1975年)提出選擇性垂體甲狀腺激素抵抗(selectivepituitaryRTH,PRTH)的概念?，F(xiàn)文獻已記載70多例PRTH。BrownNS,SmartA,SharmaV,etal.Thyroidhormoneresistanceandin2creasedmetabolicrateintheRXR2γ2deficientmouse[J].JClinInvest,2000,106(1):73.當前第25頁\共有71頁\編于星期五\10點其特征是靶組織對甲狀腺激素敏感性降低。該病屬于罕見疾病，患病率約為1／50000。臨床表現(xiàn)多樣，可從單純的實驗室檢查異常到甲狀腺能亢進和甲狀腺功能減低同時出現(xiàn)，故臨床極易出現(xiàn)誤診誤治。RTH主要缺陷在甲狀腺激素受體(thyoidhormonereceptor，TR)，80％～90％的RTH由TRB基因突變所致，但是仍有少數(shù)RTH并無TRB基因的突變。至今已有130多個TR突變位點被發(fā)現(xiàn)，涉及340多個家系。當前第26頁\共有71頁\編于星期五\10點“激素抵抗綜合征”定義：在相同情況下，一定量的激素不能發(fā)揮與正常人相同的生物效應(yīng)。機制：受體前缺陷；受體缺陷；受體后缺陷分子內(nèi)分泌遺傳病臨床特征：臨床表現(xiàn)與血中激素水平不符；

對外源性激素缺乏正常反應(yīng)；家族發(fā)病傾向；

激素受體存在基因失活性突變或其他缺陷。當前第27頁\共有71頁\編于星期五\10點甲狀腺激素抵抗綜合征臨床類型：

全身性抵抗型（generalizedresistancetothyroidhormones,GRTH）；

選擇性垂體抵抗型（selectivepituitaryresistancetothyroidhormones,PRTH）；

選擇性周圍組織抵抗型（selectiveperipheralreistancetothyroidhormones,perRTH）。當前第28頁\共有71頁\編于星期五\10點三.臨床表現(xiàn)

A.PRTH--選擇性垂體抵抗

（THTSH均高的甲亢）一般好發(fā)于成人,可發(fā)生于任何年齡,男女比例為1∶2,有家族性及散發(fā)性病例報道。有甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn),甲亢的病為輕度或中度,無突眼、頸前粘液性水腫（非自身免疫性）、無肢端病等。兒童可有骨成熟提高。(TH外周效應(yīng)正常）當前第29頁\共有71頁\編于星期五\10點

酷似垂體TSH瘤：甲亢表現(xiàn)，T3、T4、TSH升高。

鑒別：

PRTH

垂體TSH瘤影像學檢查：無異常發(fā)現(xiàn)；蝶鞍擴大，微腺瘤

TRH興奮試驗：正常或增高；無反應(yīng)

TSHα亞單位/TSH比值：不升高,<1；升高大劑量地塞米松抑制試驗：可被抑制不被抑制當前第30頁\共有71頁\編于星期五\10點B.GRTH－全身性抵抗（THTSH可均高，“甲功-代謝正?！保┒嘤谂既粰z查中發(fā)現(xiàn),也可以在一生中任何時候被發(fā)現(xiàn),男女比例約為1∶1。有血中高甲狀腺激素,臨床無甲亢表現(xiàn),多為甲狀腺功能正常表現(xiàn),

有的甚至有甲狀腺功能減退表現(xiàn)。有的表現(xiàn)為智力、聽力障礙,有的為骨骼發(fā)育不良,有的為肌肉發(fā)育遲緩,有的為骨骼發(fā)育不良兼有心動過速等表現(xiàn)。還可有其他軀體畸形，如：脊柱畸形、公牛眼、鴿胸、先天性魚鱗癬、眼球震顫等.

PRTH和GRTH兩型患者的FT3、FT4升高,TSH正?；蛏?。TRH興奮試驗:TSH對TRH刺激呈良好反應(yīng)性；影像學無垂體占位.當前第31頁\共有71頁\編于星期五\10點全身性抵抗型（垂體和周圍組織聯(lián)合抵抗型）

Refetoff報道:甲狀腺彌漫性腫大；聾啞，骨發(fā)育延遲，點彩骨骺；

無甲亢表現(xiàn)，血TSH升高。

T3Rβ基因完全缺如。臨床表現(xiàn)隨T3R基因病變嚴重程度不同而不同（可表現(xiàn)為甲亢、甲減和甲功正常）。完全性和部分性。當前第32頁\共有71頁\編于星期五\10點C.PerRTH－外周性抵抗（TH/TSH正?！凹诇p”）外周性抵抗是指外周組織對甲狀腺激素抵抗,而垂體對它敏感的一種綜合征。由于垂體及甲狀腺都正常,所以TSH及甲狀腺激素都在正常范圍,但由于外周組織對甲狀腺激素不敏感,故臨床上出現(xiàn)甲減表現(xiàn),患者最具特征的表現(xiàn)是：即使應(yīng)用很大劑量的甲狀腺激素，T3T4明顯升高，但臨床上無甲亢表現(xiàn).TSH對TRH刺激試驗正常。PerRTH臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性,可能是因為基因突變多樣性導致受體對T3親和力和(或)對DNA結(jié)合能力各不相同。受體表達和功能狀態(tài)尚有年齡相關(guān)性和組織特異性,從而不同靶器官對甲狀腺激素反應(yīng)不同。當前第33頁\共有71頁\編于星期五\10點選擇性周圍組織抵抗型的特點

最為少見；家族史（+）；

TSH及甲狀腺激素多在正常范圍（甲狀腺可腫大；血TH水平可增高）；

甲減表現(xiàn)：怕冷、乏力、感應(yīng)性耳聾、智力發(fā)育延遲等。當前第34頁\共有71頁\編于星期五\10點到目前為止,PerRTH僅有1例報道,此患者有甲狀腺切除史,TH增高,但不產(chǎn)生甲狀腺激素毒癥,無脈搏增快以及氧耗增加等,因此,PerRTH是否為RTHS

還值得懷疑。內(nèi)蒙報告一例，甲狀腺激素較大劑量治療有效（無基因診斷）。

PerRTH應(yīng)在臨床表現(xiàn)為甲減，而需較大劑量甲狀腺激素治療的病人中篩選。還有報道RTHS與甲狀腺自身免疫性疾病共存,如并發(fā)橋本病或Graves

病等當前第35頁\共有71頁\編于星期五\10點大約一半的RTHS患者有不同程度的記憶力差,不能學習伴或不伴有注意力缺陷多動癥(attentiondeficit/hy-perkineticbehaviorADHD)。四分之一的病人智商降低。竇性心動過速也較為常見,高達80%左右。尚可出現(xiàn)一些體型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨異常、雞胸、鳥樣嘴、先天性魚鱗病、牛眼型黃斑萎縮等,這些異常并不能完全用TH增多或減少解釋當前第36頁\共有71頁\編于星期五\10點

雖然RTHS有3種臨床類型，使本病的臨床表現(xiàn)存在明顯差異，但都有以下共同的臨床基本特征:①血清游離T3(FT3)、血清游T4(FT4)增高;

②TSH正?；蚵杂性龈?③通常沒有典型的甲狀腺激素增高而引起的各種癥狀和體征;④甲狀腺腫。當前第37頁\共有71頁\編于星期五\10點TH抵抗綜合征的一般臨床表現(xiàn)

表現(xiàn)發(fā)生率

甲狀腺腫

65-95％

情感障礙

73％心動過速<50％反復(fù)下呼吸道感染47％

低智商35-50％骨齡延遲

29-47％聽力障礙32％身材矮小18-26％

FT3、FT4升高，TSH正常或升高當前第38頁\共有71頁\編于星期五\10點當前第39頁\共有71頁\編于星期五\10點

四.病因與發(fā)病機理

PRTH（選擇性垂體抵抗）：下丘腦、垂體水平Ⅱ型5’-脫碘酶缺乏或活性降低(病例較多，研究深入）全身性抵抗、外周性抵抗（perRTH)：抗T3/T4自身抗體增多甲狀腺激素受體缺陷和受體后因素影響是可能的因素當前第40頁\共有71頁\編于星期五\10點病因甲狀腺激素（TH）主要是T3同T3R及其他蛋白質(zhì)相互作用后而實現(xiàn)生理功能。T3R異構(gòu)體：T3R-α和T3R-βT3R亞型高表達組織

T3Rβ-2垂體

T3Rβ-1肝、腎

T3Rα-2腦（包括下丘腦）

T3Rα-1骨骼肌、心臟、脂肪組織當前第41頁\共有71頁\編于星期五\10點病因呈家族發(fā)病傾向，少數(shù)為散發(fā)性常染色體顯性或隱性遺傳病因：

T3R基因突變：多為T3R-β

突變；突變的受體對T3親和力降低，且對正常的T3R功能有抑制作用。

T3R數(shù)目減少或缺如：10－65％。其他：受體后缺陷，胱氨酸血癥。當前第42頁\共有71頁\編于星期五\10點PRTH(選擇性垂體抵抗)Ⅱ型5’－脫碘酶異常垂體的Ⅱ型5’－脫碘酶的活性主要受循環(huán)FT3的負反饋調(diào)節(jié),

這種反饋效應(yīng)對維持血清甲狀腺激素的濃度非常重要。垂體內(nèi)Ⅱ型5’－脫碘酶缺陷,由垂體水平T4向T3轉(zhuǎn)變障礙,不能對垂體TSH的合成、分泌起有效的反饋抑制有研究表明,T4是激素原,而T3才是甲狀腺激素的活性形式,T4需脫碘后轉(zhuǎn)化為T3才能發(fā)揮生理效應(yīng)。正常人直接由甲狀腺釋放入血的T3約占血清T3的20%,另外80%為T4在周圍組織中脫碘形成。當前第43頁\共有71頁\編于星期五\10點PRTH(選擇性垂體抵抗)：－T3水平降低垂體分泌TSH受甲狀腺激素反饋調(diào)節(jié),其關(guān)鍵在于垂體中的T3水平。垂體中的T3來源于5-D（脫碘酶Ⅱ）催化和血循環(huán)的比例相等,因此,當垂體內(nèi)5-DⅡ異常時,血中T3要達到抑制垂體的水平比正常高。故PRTH時會出現(xiàn)甲狀腺激素和TSH均增高,只有給予T3才能有效抑制TSH水平。.LarsenPR.Thyroid2pituitaryinteraction:feed2backregulationofthyrotropinsecretionbythyroidhormone.NEnglJMed,1982,306:23232.當前第44頁\共有71頁\編于星期五\10點PRTH(選擇性垂體抵抗)的基因分析：是一種遺傳性異常,其原因可能是甲狀腺激素受體β基因的338、429及316、458

位密碼子的錯義突變、受體后缺陷以及垂體內(nèi)Ⅱ型5′脫碘酶異常,不能將垂體內(nèi)的T4轉(zhuǎn)化為T3?，F(xiàn)已證明,T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,在肝臟和腎臟由Ⅰ型5′脫碘酶催化,在垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)由5-DⅡ催化RefetoffS,DeGrootLJ,BernardB.Studiesofasibshipwithapparenthereditaryresistancetotheintracellularactionofthyroidhormone.Me2tabolism,1972,21:7232756當前第45頁\共有71頁\編于星期五\10點五.診斷

根據(jù)遺傳家族史、發(fā)病年齡、甲狀腺腫及不同程度甲亢的表現(xiàn),結(jié)合高甲狀腺激素血癥正?；蛏叩腡SH

等指標確診最直接和明確的診斷方法為應(yīng)用分子生物學技術(shù)從分子水平檢測TR基因結(jié)構(gòu)上的異常。當前第46頁\共有71頁\編于星期五\10點當遇有下列情況之一者，應(yīng)考慮本綜合征的可能性：甲狀腺腫大，無甲功異常表現(xiàn)而血T3、T4多次明顯升高者；甲狀腺腫大，甲減表現(xiàn)，血T3、T4升高者；甲狀腺腫大，甲亢表現(xiàn)，血T3、T4與TSH同時升高而可排除垂體腫瘤者；甲減患者即使使用較大劑量的TH制劑仍不顯效者；甲亢患者用多種治療而反復(fù)復(fù)發(fā)，同時排除垂體TSH瘤者;家族中有本綜合征患者。

當前第47頁\共有71頁\編于星期五\10點診斷程序排除一般性甲狀腺疾病排除TSH瘤T3R基因突變分析鑒定T3的組織反應(yīng)性：對垂體的反應(yīng)性（TRH興奮試驗和T3抑制試驗）對外周組織的反應(yīng)性T3R數(shù)目和親和力分析當前第48頁\共有71頁\編于星期五\10點PRTH的診斷，必須首先排除垂體TSH瘤。診斷PRTH最直接和明確的方法為應(yīng)用分子生物學技術(shù)從分子水平檢測TR基因結(jié)構(gòu)上的異制，但該技術(shù)難度大，費用高，故難推廣，普及率低。

為明確診斷，可進一步行以下功能試驗:①TRH興奮試驗②大劑量T3抑制試驗或大劑量地塞米松抑制試驗。③溴隱亭試驗。當前第49頁\共有71頁\編于星期五\10點TRH興奮試驗注射促甲狀腺激素釋放激素(TRH)400ug／1.74m后，血中TSH濃度迅速上升，20-30min達高峰，絕對峰值較基礎(chǔ)值增加5～35mlU／L，平均增加15mlU／L，或較基礎(chǔ)值升高2～5倍，然后逐漸下降，120min時降至正常。全身型和外周型的RTH對TRH的刺激反應(yīng)多正常，垂體型的反應(yīng)升高，呈過度反應(yīng)，峰值提前，峰值提高,TSH瘤患者，由于瘤體為自主分泌狀態(tài)，大多數(shù)病人TSH不能被TRH興奮，當前第50頁\共有71頁\編于星期五\10點生長抑素試驗幾乎所有TSH腫瘤都表達生長抑素受體，生長抑素可抑制垂體TSH瘤分泌TSH，使垂體TSH瘤縮?。籖TH對生長抑素反應(yīng)低，故可用于RTH和TSH瘤的鑒別診斷。奧曲肽0.1mg，q，共3次，注射0、2、4、6、8、24h測定T3、T4、超敏TSH。上海瑞金醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)顯示，TSH瘤患者TSH被抑制至基礎(chǔ)值36％以下，而RTH者TSH均在36％以上當前第51頁\共有71頁\編于星期五\10點大劑量地塞米松試驗PRTH有的病人可被T3完全抑制，有的病人不能被T3完全抑制，但可被大劑量地塞米松抑制，升高的血清甲狀腺激素也降至正常。當前第52頁\共有71頁\編于星期五\10點胰高血糖素試驗

靜脈注射胰高血糖素lug，注射前15min和注射后15、30、40和60min采血測血中cAMP。PRTH患者有cAMP升高反應(yīng)，提示患者周圍靶細胞對甲狀腺激素有反應(yīng)。當前第53頁\共有71頁\編于星期五\10點基因診斷

RTH大多數(shù)為常染色體顯性，極少數(shù)為隱形遺傳，85％的RTH由TRβ基因突變所致,迄今TRβ基因突變至少有160種，突變集中于T3Rβ的T3結(jié)合區(qū)外顯子9和外顯子l0的多個密碼子，最常見為點突變。國內(nèi)基因檢測陽性率較國外明顯低，并且有大約15％的RTH不存在TRβ基因的結(jié)構(gòu)異常。

2012年TRa基因突變病例才被首次報道，在過去3年里，國外報道l5例TRa基因突變引起的RTH，突變位點A382psX7、R384C、C392X、F397fs406X、P398R、E403X／K僅影響TRa1轉(zhuǎn)錄，A263V、N359Y同時影~TRal及a2轉(zhuǎn)錄。當前第54頁\共有71頁\編于星期五\10點

鑒別診斷（1）TSH受體變異引起的TSH受體抵抗綜合征垂體TSH瘤、原發(fā)性甲減、異位TSH綜合征、藥物性TSH升高等－－－－注意鑒別。當前第55頁\共有71頁\編于星期五\10點當前第56頁\共有71頁\編于星期五\10點TSH瘤特點1、患病率低、罕見、發(fā)病率1/100萬，占垂體瘤1-2.8%。迄今國內(nèi)報告的總例數(shù)不足20例。2、男性患病率高于女性。3、大部分TSH瘤為大腺瘤，約2/3患者有蝶鞍擴張和蝶竇受侵襲。4、T3、T4升高，且TSH正?；蛏摺?、94%TSH分泌瘤病人對生長抑素類似物有反應(yīng)。當前第57頁\共有71頁\編于星期五\10點TSH瘤特點6、TRH興奮試驗:92%TSH瘤患者TSH無明顯升高，僅8%有正常反應(yīng)。7、T3抑制試驗不能抑制TSH分泌。8、34%患者應(yīng)用抗甲亢藥物后不能使血TSH升高。當前第58頁\共有71頁\編于星期五\10點

鑒別診斷（2）甲狀腺激素自身抗體的存在、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白(TBG)異常、甲狀腺功能正常性病態(tài)綜合征高T4狀態(tài)、其他因素引起5`-脫碘酶缺陷或活性受抑等

--均可表現(xiàn)為甲狀腺激素水平升高(T4/T3受抑、FT3不高），TSH不被抑制。所以在診斷時，也應(yīng)加以鑒別。當前第59頁\共有71頁\編于星期五\10點六.治療原則

本病為遺傳性疾病，目前尚無根治方法，基因治療有望成為RTHS患者最有效的治療手段。對于大多數(shù)RTHS患者，臨床無代謝異常表現(xiàn)，通常無需治療，因為高TSH血癥可視為維持正常狀態(tài)的一種代償性反應(yīng);有癥狀的患者可根據(jù)疾病的嚴重程度和不同類型選擇不同的治療方法。當前第60頁\共有71頁\編于星期五\10點不論何種類型的RTHS均可采用T3治療伴有甲亢的PRTH患者，盡管血TT3、TT4水平高，但用T3后可反饋抑制垂體TSH的分泌，使血清TSH水平逐漸降低到正常水平，血TH水平也隨之下降，甲狀腺縮小，甲亢癥狀反而得到改善甚至消失。目前療效最確切的藥物首選三碘甲狀腺乙(醋）酸(替拉曲可Traictriodothyroaceticacid)。與T3相比，TRIAC與TR1基因的親和力高，在體內(nèi)降解快，不良反應(yīng)小，可有效降低TSH和TH水平，使腫大的甲狀腺縮小，進而改善甲亢癥狀。故對有甲亢表現(xiàn)的PRTH患者首選TRIAC。該藥既可以抑制TSH的分泌，又不加重甲狀腺毒癥，是治療垂體性甲狀腺激素抵抗療效較為確切的藥物，只是可惜國內(nèi)無藥。對有甲減表現(xiàn)的GRTH患者，則需應(yīng)用甲狀腺激素(TH)治療。應(yīng)用TH治療后可使血清TSH水平降低，甲減癥狀改善。當前第61頁\共有71頁\編于星期五\10點其他藥物①多巴胺能藥物(溴隱亭)和生長抑素類似物(奧曲肽)，主要通過降低患者血清TSH和TH水平，使之恢復(fù)到正常水平，并改善患者癥狀，但此兩類藥價格較貴，且長期使用副作用大，故難以用作本病的長期治療。②β受體阻滯劑:可用于改善RTHS患者的心動過速和震顫等心臟表現(xiàn)，對其他癥狀無效。當前第62頁\共有71頁\編于星期五\10點需要特別指出的是，有甲亢表現(xiàn)的PRTH(垂體）患者，雖然從理論上可以應(yīng)用抗甲狀腺藥物、甲狀腺大部切除或