恩度持續(xù)給藥策略的優(yōu)化優(yōu)質(zhì)課件

恩度持續(xù)給藥策略的優(yōu)化一、抗血管生成治療如何最大獲益？更多獲益Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境中促血管生長因子種類及數(shù)量

均隨腫瘤生長而不斷增加1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997雖然抗VEGF單抗更加精確地作用于VEGF，但不能排除其長期應用可能激活和（或）上調(diào)腫瘤內(nèi)部可替代的促血管生成信號途徑而導致耐藥的可能性。VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGF多效蛋白TAF種類及數(shù)量不斷增加TAF：Tumor

AngiogenesisFactor抗血管生成治療應該：廣譜、持續(xù)、長療程目前臨床批準用于腫瘤的血管生成抑制劑，其中大部分是阻斷血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的單一治療方法。如AVASTIN。然而，隨著時間的推移，突變的腫瘤細胞可能會產(chǎn)生過多的血管生成因子，從而對那些阻斷單一血管生成因子產(chǎn)生抗性。這一結果和用細胞毒性化學治療中腫瘤細胞產(chǎn)生“獲得性耐藥”相類似。因而，在腫瘤的長期治療中，聯(lián)合廣譜的血管生成抑制劑更加有必要。內(nèi)皮抑素可以抑制超過65%不同的腫瘤類型并修飾12％的人類基因組的表達，能夠下調(diào)病理性的血管生成且沒有副作用。在人體中，內(nèi)皮抑素實際上沒有什么毒性，每日無間斷使用超過3.5年的患者也未發(fā)現(xiàn)抗藥性。因而，內(nèi)皮抑素代表了一類廣譜的血管生成抑制劑，在未來可能是可以與其他治療同時使用的聯(lián)合用藥平臺。抗血管生成：單一靶點治療方法的局限性ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607恩度(內(nèi)皮抑素)對VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達，并阻斷VEGF誘導VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……12抗血管生成治療長療程治療模式JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、提前給藥：使腫瘤血管趨于正?；?/p>

血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑

放化療協(xié)同增效2、長療程持續(xù)維持

抑制新生和再生血管的生長，

不成熟血管的退化

長期高效抗血管生成的結果是最終切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給，長時間壓制腫瘤，使腫瘤休眠Endostatin節(jié)拍重復治療的抑瘤試驗Nature.

1997Nov27;390(6658):404-7.CommentAcancertherapyresistanttoresistanceRobertS.KerbelTherelentlessgrowthoftumoursdependsonagoodbloodsupply,andthusonsubvertinghostmechanismsformakingbloodvessels.Attackonthatprocessprovidesapromisingroutefortreatingcancer,butonethatmaytakesomeyearstoreachclinicalfruition.Nature

390,335-336|

doi:10.1038/36978TumourregressionafterendostatintherapyWilliamR.Black

&R.ChristopherAgnerItwaswithgreatinterestthatwereadthereport1

onthelackofacquireddrugresistancetorepeateddosesofendostatininexperimentalcancersinmice.Ofparticularinterestistheunprecedentedfindingthateachtumourtypebecameindefinitelydormantafteravaryingnumberoftreatmentcycles.Webelieveoneexplanationforthisphenomenonmightbefoundintheclinicalobservationthat,aftercompleteregressionoflargebulkytumours,rebiopsyoftheprimarytumoursitewillfrequentlyshowlargeamountsoffibrosisorscarring.Nature

391,450|

doi:10.1038/35064內(nèi)皮抑素抗血管生成治療重復多周期后能導致腫瘤休眠。17.4個月21.6個月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比較復治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6個月21.1個月2周期后獲益患者繼續(xù)使用恩度延長生存對IV期臨床試驗中的2725例患者進行篩選，剔除了在治療期間因PD而中斷治療的病例，對1807例接受2周期以上恩度治療患者進行分析。SUNY,2010ASCO23例長療程治療患者治療周期數(shù)對TTP和OS的影響(天津腫瘤醫(yī)院)中華腫瘤雜志,2011,33(12):917-42短周期治療（周期＜4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平均2.4個周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR為14.3%。8例治療有效者因各種原因停止原方案治療。長療程治療（周期≥4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6個周期/例；其中PR4例、SD9例，RR為30.8%。n短周期治療（周期數(shù)＜4）長療程治療（周期數(shù)≥4）P值mTTP（月）136150mOS（月）2118300.004恩度治療周期對多種晚期惡性腫瘤的PFS及OS的影響☆恩度用藥≦2周期發(fā)生進展的風險是﹥2周期的1.944倍；☆mPFS：≦2周期84天：﹥2周期220天☆使用恩度≦2周期的患者死亡的風險是﹥2周期的2.269倍☆mOS：﹥2周期患者580天：≦2周期280天

前瞻性觀察恩度聯(lián)合化療藥物治療多種晚期惡性腫瘤的有效性和安全性，并分層分析相關因素對PFS和OS的影響秦叔逵等，中國臨床腫瘤學教育專輯(2008)：845-851恩度聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤：

包含恩度持續(xù)維持治療的設計模式！初次療效評價PD或出現(xiàn)嚴重不良反應，停止治療初治的進展期黑色素瘤患者(N=110)R基線腫瘤評估篩查繼續(xù)原方案治療恩度7.5mg/m2D1-14q3w安慰劑d1-14q3w

繼續(xù)原方案治療雙盲隨機(1:1)R達卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks

計劃中的腫瘤評估治療計劃腫瘤無進展/無嚴重不良反應隨訪達卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wMolTher,2013.無進展生存曲線censoredcensored恩度+DTIC安慰劑+DTIC

中位PFS:4.5個月vs.1.5個月HR0.58(0.38,0.89)P=0.013隨訪患者數(shù)目恩度+DTIC安慰劑+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010含恩度組顯著降低疾病進展風險達42%MolTher,2013.總生存曲線恩度+DTIC

安慰劑+DTIC56

545445

42433139

1934

11271114919

1011810

79

67

6103

2432

1101010患者數(shù)目,n生存率,%安慰劑+DTIC

(n=54)恩度+DTIC

(n=56)1年22.5(11.7,35.3)

49.7(35.3,62.6)

2年14.3(5.7,26.6)

22.2(10.2,36.9)

censoredcensored中位OS:12個月vs.8個月HR0.52(0.33-0.82),P=0.005恩度+DTIC安慰劑+DTIC含恩度組顯著降低死亡風險達48%，延長中位生存4個月。MolTher,2013.廣譜抗血管生成藥物（內(nèi)皮抑素）：

應該持續(xù)給藥!16更加廣譜的抗血管新生藥物*、低劑量持續(xù)給藥將會改善預后--JudahFolkmanGoodman,Alice.OncologyTimes.29(2):38-39,January25,2007.*更加廣譜的抗血管新生藥物：Folkman教授特別推薦了內(nèi)皮抑素。17內(nèi)皮抑素效應為U形/雙相曲線內(nèi)皮抑素對胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用CelikI,etal.CancerRes,2005,65(23):1104418Endostatin泵持續(xù)給藥與注射給藥的抗腫瘤效果比較KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.抗血管生成治療如何最大獲益？

小結腫瘤微環(huán)境中促血管生長因子（TAF）種類及數(shù)量均隨腫瘤生長而不斷增加。泛靶點、長療程持續(xù)抗血管生成治療將獲得更長獲益。內(nèi)皮抑素(恩度)是廣譜的抗血管生成藥物，不僅僅針對VEGF，可以作用于更多的TAF。內(nèi)皮抑素長療程治療能導致腫瘤休眠！臨床試驗結果進一步證實：內(nèi)皮抑素（恩度）長療程使用，將帶來更大的獲益。Folkman：內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥將會改善預后！19長療程持續(xù)給藥是關鍵恩度現(xiàn)在說明書建議使用方法用法用量靜脈給藥，臨用時將本品加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M行2～4個周期的治療。臨床推薦醫(yī)師在患者能耐受的情況下可適當延長本品的使用時間。依從性較低難以長療程持續(xù)二、如何更好實現(xiàn)恩度的長療程用藥？恩度的使用方法局限性影響了臨床的長療程應用優(yōu)化策略如何提高患者依從性，實現(xiàn)長期用藥長效制劑靜脈泵給藥--需要解決問題體外穩(wěn)定性

泵與藥品相容性藥代動力學橋接安全性、有效性恩度目前在臨床應用的給藥方法是每天滴注3-4小時連續(xù)14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小時左右，所以這樣會造成體內(nèi)血藥濃度波動過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度，可能無法最大程度發(fā)揮藥物療效。如果采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，或許可以通過維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動過大，從而持續(xù)抑制腫瘤血管生成提高療效，進一步提高患者的依從性，將給患者帶來更大的獲益。恩度持續(xù)泵注給藥的可能優(yōu)勢恩度室溫體外的穩(wěn)定性1、《恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察》

中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室2、《恩度穩(wěn)定性研究報告》

北大藥學院藥劑學研究室3、《恩度成品不同儲存條件穩(wěn)定性試驗》

先聲麥得津質(zhì)量技術中心實驗室4、《恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察》

北京市結核病胸部腫瘤研究所藥物研究室四個實驗室得出一致的結果：

恩度具備體溫條件下7-10天體外穩(wěn)定性良好.HPLC的定性定量分析不同條件下的肽段分析LC/MS

的定性定量分析恩度泵內(nèi)穩(wěn)定性總結報告（SIM-85）檢測恩度在42℃、37℃和室溫下Nipro泵、Baxter泵、大輸液（玻璃瓶）內(nèi)的穩(wěn)定性;各個溫度下，未發(fā)現(xiàn)回收率<80%（ELISA誤差為±20%）?？苟鞫葐慰菇Y合表位無明顯減少，空間結構未發(fā)現(xiàn)明顯改變。時間（天）42℃37℃30℃室溫0天//105.06%92.00%1天89.21%89.98%96.45%93.72%2天86.59%90.03%95.95%89.57%3天91.32%87.82%95.83%91.12%4天92.47%88.69%95.83%96.21%5天88.13%85.24%95.35%96.21%6天90.08%86.55%94.02%89.82%恩度常用持續(xù)輸液泵（體外泵）機械泵Baxter(百特)NIPRO（尼普洛）電子泵Smiths（史密斯）Apon(愛朋)27Baxter（百特）一次性輸液泵

結構說明外層保護鞘加藥口和保護帽彈力儲液囊非乳膠聚合物5μ過濾器防折延長管流量限速器魯爾(Luer)鎖定接頭和保護帽Baxter（百特）一次性輸液泵

儲液囊示意圖儲液囊未注入液體儲液囊注滿液體儲液囊內(nèi)液體接近輸注完畢NIPRO（尼普洛）一次性輸液泵NIPRO一次性輸液泵恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究1持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑

治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究

（ClinicalTIdentifier:NCT01531790）30研究單位：廣州中山腫瘤防治中心主要研究者：張力教授參研人員：黃巖、徐菲、鄒本燕研究目的評價持續(xù)靜脈泵注（CIV）

恩度聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療晚期NSCLC的耐受性、安全性及療效揭示恩度CIV時的人體藥物代謝動力學參數(shù)，是否能夠與IV時達到橋接為持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合培美及卡鉑這一全新的給藥方式及化療方案奠定臨床基礎受試人群年齡在18～70歲初治的ⅢB～Ⅳ期NSCLC腺癌患者ECOGPS評分為0-2分；預計生存期3月以上；骨髓儲備功能良好；臟器功能良好計劃入組15例，目前入組16例試驗流程卡鉑AUC5

培美曲塞500mg/m2

上泵：240ml5天恩度劑量d1d6d7d12d17d22PK抽血換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量一個治療周期為21天，連續(xù)化療6周期，所有受試者由于進行藥代動力學檢測，第1周期化療為22天第一周期化療流程PK采血(16個采血點)：0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、122h、124h、128h、132h、144h安全性分析安全性分析：未見嚴重不良反應增加

藥代動力學結果分析

平均血清藥物濃度（ng/ml）-時間（hr）圖呈現(xiàn)穩(wěn)定的血藥濃度曲線，與劑量呈現(xiàn)良好的相關性恩度持續(xù)靜脈泵與靜脈滴注

模擬藥代曲線比較#持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）*

楊林,王金萬,湯仲明.重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究.[J].中國新藥雜志,2004,13(6):548-553恩度持續(xù)靜脈泵#恩度靜脈滴注*Mean

(ng/ml)Time

(hr)5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)=95%,達到靜脈滴注的橋接標準藥代動力學結果分析劑量劑量劑量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast12.637.56恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast21.2110.84恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第7天靜滴2hr的AUC0~242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr的AUC0~242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr的AUC0~242.661.765天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)79%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)132%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)208%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)95%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)159%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)252%與原靜脈滴注給藥AUC橋接，7.5mg/m2劑量達到靜脈滴注的橋接標準,分別為靜脈點滴第1天AUC的79%和第7天的95%。獨立療效評價

16例患者PR7例，SD7例，PD2例序號劑量組完成周期數(shù)最佳療效獨立評價最佳療效獨立評價結果AUClast(hr*ng/ml)27.5mg/m22PDPD一致18839.6236SDSD一致5694.9246PRPR一致22510.93186SDSD一致4138.22195SDPD不一致7667.26615mg/m26PRPR一致18692.9276PRPR一致41105.9686PRPR一致11271.3396PRSD不一致25463.28106PRPR一致15469.41166PRPR一致15250.691130mg/m26SDSD一致42824.83126PRSD不一致38340.72136SDPR不一致27772.13146SDSD一致24878.26156SDSD一致19578.96研究結論安全性：恩度持續(xù)靜脈滴注7.5~30(mg/m2/d)范圍內(nèi)聯(lián)合培美曲賽+卡鉑方案治療晚期NSCLC的安全性和耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)與恩度劑量相關性的不良反應，也沒有明顯增加化療的毒副反應。藥代動力學特征：恩度持續(xù)靜脈滴注7.5~30(mg/m2/day)劑量范圍內(nèi)，患者體內(nèi)暴露量(AUC)，Cmax與劑量呈線性相關，可認為在7.5~30mg/m2/d的給藥劑量下恩度表現(xiàn)為線性藥代動力學特征。7.5mg/m2劑量達到靜脈滴注的橋接標準,分別為靜脈點滴第1天AUC的79%和第7天的95%。有效性：15mg/m2和30mg/m2劑量組的疾病控制率達到100%，由于每個劑量組樣本量較小，暫無法判斷恩度給藥劑量對于疾病控制及客觀緩解率的影響。40恩度持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合mFOLFOX6治療

轉(zhuǎn)移性結直腸癌Ⅰ期臨床試驗

（ClinicalTIdentifier:NCT01310478）研究單位：復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院主要研究者：李進教授參研者：陳治宇、呂方芳、李文華、王佳琛恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究2研究目的主要目的：研究持續(xù)靜脈滴注（continuousintravenousinfusion，CIV）重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合mFOLFOX6在晚期結直腸癌初始治療的耐受性及藥物安全性次要目的：考察CIV重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合mFOLFOX6的藥代動力學特征試驗流程奧沙利鉑85mg/m2

亞葉酸鈣400mg/m2

5-FU400mg/m2

推注＋2400mg/m2

滴注46h240ML推注泵持續(xù)給藥5天換推注泵繼續(xù)給藥5天停止治療AE隨訪結束d1d2d3d4d9d13d4314天為1周期，以第1周期內(nèi)的不良事件判斷DLT。

d4－d14采集血樣，分離血清，-20℃保存，運輸至公司統(tǒng)一測定。劑量遞增（多劑量給藥）恩度劑量遞增設計（3＋3設計）Cohort1：7.5mg/m2/dCohort2：15mg/m2/dCohort3：30mg/m2/dCohort4：45mg/m2/dCohort5：60mg/m2/dCohort6：75mg/m2/d7.5mg組15mg組30mg組45mg組60mg組75mg組合計P年齡N363333210.2802

Mean(S.D)53.3(7.1)55.3(7.8)55.3(2.9)55.3(10.0)59.7(7.8)44.7(6.1)54.(7.7)Median52.057.057.059.062.046.056.0Min~Max47.0~61.045.0~63.052.0~57.044.0~63.051.0~66.038.0~50.038.0~66.0身高

(cm)N363333210.9735Mean(S.D)163.3(1.2)165.0(5.3)168.3(14.6)164.75.8)165.0(5.0)166.3(8.5)165.4(6.6)Median164.0166.0170.0168.0165.0166.0165.0Min~Max162.0~164.0158.0~172.0153.0~182.0158.0~168.0160.0~170.0158.0~175.0153.0~182.0體重

(Kg)N3(0)6(0)3(0)3(0)3(0)3(0)21(0)0.3223

Mean(S.D)53.7(5.7)65.3(8.2)76.3(18.0)66.3(10.0)64.3(9.5)64.8(14.0)65.2(11.4)Median52.063.075.070.061.062.061.0Min~Max49.0~60.056.0~77.059.0~95.055.0~74.057.0~75.052.5~80.049.0~95.0性別男1(33.3%)4(66.7%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)3(100.0%)15(71.4%)0.5825女2(66.7%)2(33.3%)1(33.3%)1(33.3%)--6(28.6%)受試者基本情況受試者基本情況7.5mg組15mg組30mg組45mg組60mg組75mg組合計P既往化療史初治2(66.7%)4(66.7%)1(33.3%)2(66.7%)2(66.7%)1(33.3%)12(57.1%)0.9173

復治1(33.3%)2(33.3%)2(66.7%)1(33.3%)1(33.3%)2(66.7%)9(42.9%)肺轉(zhuǎn)移無3(100.0%)3(50.0%)2(66.7%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)15(71.4%)0.8612

有-3(50.0%)1(33.3%)1(33.3%)1(33.3%)-6(28.6%)肝轉(zhuǎn)移無2(66.7%)2(33.3%)1(33.3%)--2(66.7%)7(33.3%)0.3626

有1(33.3%)4(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)3(100.0%)1(33.3%)14(66.7%)淋巴結轉(zhuǎn)移無3(100.0%)3(50.0%)2(66.7%)1(33.3%)1(33.3%)-10(47.6%)0.3781有-3(50.0%)1(33.3%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)11(52.4%)

ECOG評分01(33.3%)4(66.7%)3(100.0%)2(66.7%)2(66.7%)-12(57.1%)0.275212(66.7%)2(33.3%)-1(33.3%)1(33.3%)3(100.0%)9(42.9%)安全性評價——不良事件7.5mg組(N=3)15mg組(N=6)30mg組(N=3)45mg組(N=3)60mg組(N=3)75mg組(N=3)合計(N=21)n(%)所有試驗藥物相關不良事件3(100.0)6(100.0)3(100.0)3(100.0)3(100.0)3(100.0)21(100.0)3-4級試驗藥物相關不良事件1(33.3)2(33.3)2(66.7)1(33.3)0(0.0)3(100.0)9(42.9)未發(fā)現(xiàn)與恩度劑量相關的不良反應，也沒有發(fā)現(xiàn)恩度增加化療的不良反應發(fā)生率和嚴重程度不良事件名稱7.5mg組(N=3)15mg組(N=6)30mg組(N=3)45mg組(N=3)60mg組(N=3)75mg組(N=3)合計(N=21)n(%)血液系統(tǒng)白細胞3(100.0)5(83.3)2(66.7)2(66.7)2(66.7)3(100.0)17(81.0)中性粒細胞3(100.0)3(50.0)1(33.3)1(33.3)1(33.3)3(100.0)12(57.1)血紅蛋白0(0.0)0(0.0)1(33.3)2(66.7)2(66.7)0(0.0)5(23.8)血小板0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)非血液系統(tǒng)厭食2(66.7)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(66.7)6(28.6)失眠0(0.0)2(33.3)0(0.0)1(33.3)2(66.7)0(0.0)5(23.8)ST段T波改變1(33.3)0(0.0)1(33.3)0(0.0)1(33.3)1(33.3)4(19.0)便秘1(33.3)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(33.3)4(19.0)惡心1(33.3)1(16.7)1(33.3)0(0.0)0(0.0)1(33.3)4(19.0)乏力2(66.7)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)4(19.0)發(fā)熱0(0.0)2(33.3)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)3(14.3)腹瀉0(0.0)1(16.7)0(0.0)0(0.0)2(66.7)0(0.0)3(14.3)室性心律失常0(0.0)1(16.7)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(9.6)室上性/節(jié)性心律失常0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)1(4.8)不良事件分析（所有級別）不良事件名稱7.5mg(N=3)15mg(N=6)30mg(N=3)45mg(N=3)60mg(N=3)75mg(N=3)合計(N=21)n(%)中性粒細胞1(33.3)1(16.7)0(0.0)1(33.3)0(0.0)2(66.7)5(23.8)白細胞0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(66.7)2(9.5)血小板0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)變態(tài)反應0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)室性心律失常0(0.0)1(16.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)粘液血便0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)不良事件分析（3-4級）病情進展所致，與試驗藥物無關安全性評價——DLT小結15mg/m2劑量組一患者在恩度用藥第一天出現(xiàn)1度房室傳導阻滯，正常竇性，后于10月16日轉(zhuǎn)為正常18日即恩度使用第五天，心電圖示正常竇性心律，1度房室傳導阻滯，頻發(fā)室性過早搏動，判為2度心臟毒性，予普羅帕酮控制心室律。19日即恩度第六天HOLTER示頻發(fā)室性異位搏動，研究者判為治療藥物與此心臟毒性有關10月20日即恩度第七天復查心電圖，示頻發(fā)室性異位搏動，房室傳導阻滯，且心律失常藥物控制不佳，研究者判為3度室性心律失常（早搏），建議停用恩度。即判斷為DLT（劑量限制性毒性），病人停用恩度、出組。停用恩度后復查HOLTER后發(fā)現(xiàn)偶發(fā)室性及室上性異位搏動較停藥前明顯減少研究者判斷該不良事件與恩度有關安全性總結主要不良反應是血液學毒性，白細胞減少17例（81%），中性粒細胞減少12例（57%）。其中3-4級血液學毒性主要為中性粒細胞減少5例（23.8%），可能與化療藥物相關。主要非血液學毒性為胃腸道反應，厭食6例（28.6%）、便秘4例（19.0%），均可能與化療藥物相關，均為輕度。由化療藥物導致的不良事件患者大部分可耐受，僅1例因變態(tài)反應停止化療。由恩度導致的心臟不良事件大部分可耐受，僅2例因室性心率失常停止恩度治療，其中1例（15mg/m2）為3級室性早搏，判斷為DLT，1例（30mg/m2）為1級室性心律失常，出于安全性考慮，研究者終止治療。恩度持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合mFOLFOX6治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌安全性良好，沒有發(fā)現(xiàn)與恩度劑量相關性的不良反應Time(hr)

血清藥物濃度(ng/ml)**7.5mg/m2/day15mg/m2/day30mg/m2/day45mg/m2/day60mg/m2/day75mg/m2/daymeanSDmeanSDmeanSDmeanSDmeanSDmeanSD030.17NA*60.96NA*46.8313.6918.60NA*NA*NA*MissingMissing371.2140.07109.3326.51197.2083.68500.1039.63461.21162.36605.61101.46672.6625.09161.1045.61251.32130.12701.53103.94617.28146.05777.4949.87988.3244.79188.1663.97257.91117.28760.29111.70676.70180.95789.3784.921287.4917.39181.3863.58321.92120.17845.72197.59681.69224.46889.9242.112488.3723.45206.5583.90365.07112.28890.83161.47740.87194.95980.0236.344896.5822.91208.0477.08446.44208.31927.25138.18877.25246.051343.60597.9572104.1817.59230.6261.12465.75171.18913.19166.10922.45244.771032.87212.66144113.1021.21260.9674.54284.74178.72999.4772.061150.04248.511225.01103.31240111.0659.41244.2276.97432.68153.331107.00375.481313.02460.461099.81208.3524399.3973.23256.5150.17440.20252.671151.19561.641370.16577.131352.13283.3324680.9670.35233.4184.91351.34205.05963.34595.791066.74162.361491.40543.2524983.7084.35249.7277.30364.76220.15803.90605.261078.17342.711251.8485.9125291.01108.31262.04113.41337.59223.14637.91482.301105.48466.821075.582.4026443.9324.87151.74130.58338.39292.38315.6191.50513.5256.231055.12661.61患者血藥濃度數(shù)據(jù)**：除15mg/m2/day組n=5，75mg/m2/day組n=2外，其他各組n=3患者血藥濃度經(jīng)時曲線**：除15mg/m2/day組n=5，75mg/m2/day組n=2外，其他各組n=3藥代動力學研究參數(shù)劑量T1/2_zTmaxCmaxAUClastAUCINF_obsVz_obsCl_obsMRTlastVss_obsCSS(mg/m2/day)(hr)(hr)(ng/ml)(hr*ng/ml)(hr*ng/ml)(ml/m**2)(ml/hr/m**2)(hr)(ml/m**2)

(ng/ml)7.5Mean13.21212.00159.2227013.1228345.85474.2611.2913.83251.88112.55SD19.7459.1949.146048.365616.45333.862.0311.61136.9225.2015Mean9.37208.20326.9460437.2556838.61154.3311.5317.62258.99251.82SD2.0389.6963.4116027.4313653.0347.713.038.29130.9666.7830Mean11.37193.00526.2497589.32125067.17163.979.9912.52162.95406.62SDNA*105.31205.6934978.22NA*NA*NA*1.76NA*145.7445Mean18.26211.001330.95248545.01256015.69208.337.4315.33152.821035.60SD16.7858.04325.1942040.3838473.73210.821.0511.5545.70175.1760Mean12.12249.001575.25272560.79281275.00155.299.2525.54278.341135.67SD5.075.20389.3664628.4466032.3046.662.331.3285.34269.2975Mean11.45147.001820.98296681.34274464.67188.0311.3915.90255.441236.17SDNA*140.0177.1745134.83NA*NA*NA*2.09NA*188.06**：除15mg/m2/day組n=5，75mg/m2/day組n=2外，其他各組n=3持續(xù)靜脈滴注（泵）與靜脈滴注藥代給藥方式及劑量Cmax（μg·mL-1）t1/2（h）AUC0-24h（μg·h·mL-1）AUClast/10（μg·h·mL-1）CIV7.5mg/m2/d0.160.0513.2119.742.700.60IV7.5mg/m2/d*0.620.42(d1)0.870.47(d7)11.80.9(d1)10.21.0(d7)3.212.66(d1)2.661.76(d7)

CIV15mg/m2/d0.330.069.372.036.041.6IV15mg/m2/d*1.810.33(d1)1.610.18(d7)13.36.6(d1)14.46.4(d7)6.752.91(d1)6.321.28(d7)

CIV30mg/m2/d0.530.2111.379.763.50IV30mg/m2/d*1.740.43(d1)1.610.44(d7)10.31.5(d1)8.80.9(d7)6.920.96(d1)5.891.92(d7)

CIV45mg/m2/d1.330.3318.2616.7824.854.20CIV60mg/m2/d1.580.3912.125.0727.266.46CIV75mg/m2/d1.820.0811.4529.674.51

*

楊林,王金萬,湯仲明.重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究.[J].中國新藥雜志,2004,13(6):548-553劑量-AUC線性分析7.5~30mg/m2劑量-AUC比例關系圖劑量-AUC線性分析7.5~75mg/m2/day劑量-AUC關系圖藥代動力學總結7.5~30mg/m2/day劑量范圍內(nèi)，患者體內(nèi)暴露量(AUC)隨著劑量加大，兩者線性關系良好（R2=0.974），可認為在7.5~30mg/m2/day的給藥劑量下恩度表現(xiàn)為線性藥代動力學30~75mg/m2/day劑量范圍內(nèi)，藥物暴露量與劑量增加不成比例，45mgmg/m2劑量相對于30mg/m2劑量暴露量呈現(xiàn)出超過比例的增加，提示臨床給藥劑量不宜超過45mg/m2/day7.5~30mg/m2/day劑量范圍內(nèi)，持續(xù)靜脈滴注（CIV）AUClast/10與靜脈滴注（IV）的AUC0-24h水平相當，說明CIV給藥方式可以獲得與IV給藥方式相同的暴露水平。但缺少更高劑量IV的藥代數(shù)據(jù)供比較療效評價患者療效評價：評價時總計入組受試者21例，有療效評價一共17例，4例因不良反應未按方案完成4周期治療而未進行療效評價療效評價（截至2012年3月9日）篩選號劑量完成周期數(shù)最佳療效PFS平均PFS停止治療原因17.5mg/m2/d11PR320天193天療程結束要求出院37.5mg/m2/d9SD165天反復咳嗽及發(fā)熱，白細胞下降47.5mg/m2/d6SD94天PD515mg/m2/d0.5未評價>193天因心臟AE出組615mg/m2/d5PR163天PD715mg/m2/d2PD35天PD815mg/m2/d8SD126天PD915mg/m2/d10PR204天達到手術標準1015mg/m2/d14PR>435天繼續(xù)治療1130mg/m2/d1未評價202天第2周期因奧沙利鉑過敏出組1230mg/m2/d1未評價第2周期1度心臟毒性，出于安全性考慮停用恩度1330mg/m2/d8SD202天PD有效性評價（截至2012年3月9日）篩選號劑量完成周期數(shù)最佳療效PFS平均PFS停止治療原因1445mg/m2/d12PR>320天>220天0921暫停化療一月后復查10月26出現(xiàn)腸梗，外院治療1545mg/m2/d12SD175天患者認為療效不佳，后繼續(xù)其他化療方案，0920PD1645mg/m2/d12PR164天放療1760mg/m2/d12PR275天>210天PD1860mg/m2/d13SD>214天繼續(xù)治療1960mg/m2/d5SD>201天患者認為療效不佳，后繼續(xù)其他化療方案2075mg/m2/d13PR>187天>124天繼續(xù)治療2175mg/m2/d4PD60天PD2275mg/m2/d2未評價因腸梗至他院治療有效性總結與討論15mg/m2組與45mg/m2組各有2/3患者（4例和2例）評價為PR，略高于單用mFOLFOX6的文獻數(shù)據(jù)（30%-50%）。30mg/m2組因病例出組只有1例可評價病例，限于病例數(shù)較少，尚不能看出是否有量效關系。NIPRO輸注泵：恩度長期給藥的保障安全高效簡便NIPRO泵持續(xù)泵注恩度安全可耐受恩度7.5-75mg/m2/day持續(xù)靜脈泵注（NIPRO）聯(lián)合mFOLFOX6治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)與恩度劑量相關性的不良反應，也沒有明顯增加化療的毒副反應。初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持續(xù)靜脈泵注恩度維持至PDGP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療

晚期肺鱗癌的臨床觀察主要觀察指標：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反應未PD恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究3恩度靜脈泵注給藥具備可行性研究病例入組情況一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：入組情況恩度組（n=27）對照組（n=26）男性26例22例女性1例4例年齡37～68歲35—72歲中位年齡53歲54歲吸煙者24例22例不吸煙者3例4例ⅢB期8例10例Ⅳ期19例16例兩組患者近期療效比較n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

歷史數(shù)據(jù)：全國IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%組別nCRPRSDPDORRDCR恩度組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)對照組2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度組和對照組TTP分別為8.3個月和6.5月個月,

有統(tǒng)計學差異（p=0.048）歷史數(shù)據(jù)：全國IV期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個月恩度組顯著延長中位疾病進展時間(TTP)GP+恩度GP靜脈泵注恩度不增加化療不良反應,無咯血病例恩度主要不良反應心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應，且一定程度上降低化療毒副反應，但無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)組別N（例）白細胞減少血小板減少心臟毒害惡心嘔吐乏力肝腎功能損害過敏反應恩度組276115200對照組267107310χ2

0.1580.0010.9810.5340.2641.058

p

0.690.980.320.470.600.30

恩度9天持續(xù)泵注聯(lián)合化療

一線治療晚期肺鱗癌小結GP方案和恩度持續(xù)靜脈泵入治療晚期初治肺鱗癌，能顯著延長中位疾病進展時間（8.3個月vs6.5個月(P＜0.05）靜脈泵注恩度安全性好，不增加化療不良反應,無咯血病例2013CSCO血管靶向論壇恩度持續(xù)靜脈泵入與靜脈點滴不良反應的比較張健,楊青,邢燕等.腫瘤預防與治療,2012,25(3):184-186.恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究4恩度持續(xù)靜脈泵入更高的安全性！試驗組心臟毒性、骨髓抑制、腹脹腹瀉不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＜０.０５）與輸液相關的不良事件發(fā)生情況兩組患者未發(fā)生輸液相關不良事件對照組患者恩度每次平均輸注時間３小時以上，有１3例在輸注過程中中斷輸液進行放療；便攜式泵輸注過程中患者活動治療不受影響，無需在放療時中止輸液，舒適性較好。蔣曉東教授

國家自然科學基金81272558/衛(wèi)生部課題基金W201210/江蘇省自然科學基金B(yǎng)K2012661ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度泵入聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究5以前的文獻表明VEGFR2主要在內(nèi)皮祖細胞和新生的血管內(nèi)皮細胞上表達，在正常血管中表達極低[JBiochemMolBiol,2006,39(5):469-478]而目前最新研究證明VEGFR2不僅分布于血管內(nèi)皮細胞，而且也表達于包括非小細胞肺癌在內(nèi)的其它腫瘤細胞，它是腫瘤細胞一個獨立的惡性表型。它的表達是患者預后差、對放化療抗拒的一個重要因素。

[Cancer2011,71(16):55125521]研究背景：腫瘤細胞有無VEGFR2的表達？ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7研究背景：腫瘤細胞表達VEGFR2的功能？ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7目前有充分的證據(jù)表明它主要是通過阻斷內(nèi)皮細胞上VEGFR-2(KDR)的酪氨酸激酶磷酸化來發(fā)揮抗血管生成作用使用恩度后細胞總的VEGFR-2的表達也減少研究背景：恩度與VEGFR-2(KDR)ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度阻斷腫瘤細胞VEGFR-2(KDR)的功能，下調(diào)HIF-1a的表達，增加放化療敏感性。恩度阻斷內(nèi)皮細胞VEGFR-2(KDR)的功能，消除不成熟的血管，減少血管滲漏，改善乏氧，增加放化療的敏感性。研究背景：恩度與VEGFR-2(KDR)ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的機制ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7試驗組放療加恩度（7.5mg/m2/d）持續(xù)滴注主要終點次要終點事件對照組單純放療主要終點次要終點事件NSCLC腦轉(zhuǎn)移（僅限于腦轉(zhuǎn)移）有明確的神經(jīng)精神癥狀KPS>60分分層因素原發(fā)灶VEGFR2表達組織學類型性別年齡腦轉(zhuǎn)移個數(shù)原發(fā)灶控制與否R評價評價研究內(nèi)容和方案主要觀察指標：兩組患者近期療效（CR+PR）次要觀察指標：總生存時間（os)腦水腫減輕情況內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈滴注的安全性原發(fā)灶KDR基因擴增和VEGFR2蛋白過表達與療效的關系ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7治療方案ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7組別NCR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)單放組406(15)24(60)7(17.5)3(7.5)30(75)聯(lián)合組408（20)28(70)3(7.5)1(2.5)36(90)※

※

聯(lián)合組與單放組比較χ2=3.11p=0.07聯(lián)合組與單放組患者近期療效比較ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7(%)dP<0.05versusc(t=5.67);dP<0.05versusb(t=4.9)注：應用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行分析，組間均數(shù)比較采用T檢驗，比較兩組間治療后的水腫變化。聯(lián)合組與單放組治療前后水腫指數(shù)比較ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7VEGFR2表達陽性/FISH陽性亞組

聯(lián)合組與單放組患者近期療效比較ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7*

VEGFR2表達陽性：聯(lián)合組與單放組比較χ2=6.31p=0.012#FISH陽性：聯(lián)合組與單放組比較χ2=9.8p=0.002(%)positiveVEGFR2:dP

<0.05versusc(t=5.8);dP<0.05versusb(t=4.17)positiveKDRgene:dP<0.05versusc(t=5.64);dP<0.05versusb(t=3.15)注：應用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行分析，組間均數(shù)比較采用T檢驗，比較兩組間治療后的水腫變化。VEGFR2表達陽性/FISH陽性亞組

聯(lián)合組與單放組治療前后水腫指數(shù)比較ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7positiveVEGFR2positiveKDRgene結論恩度聯(lián)合放療同步治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，療效顯著，能夠明顯改善腦水腫，提高近期有效率，無明顯的并發(fā)癥和毒副反應，尤其在VEGFR2蛋白高表達或/和KDR基因擴增陽性人群中。ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度15mg/m2（2支）每天持續(xù)24h靜脈泵入，連續(xù)7d；在第4天窗口期接受含鉑兩藥方案化療；21天為1周期。所有患者接受2-6周期治療，每2周期評價療效。初步觀察本治療方法安全性及近期療效。重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學雜志,2014,(12):1113-1117.d1d2d3d4d14d21傳統(tǒng)用法：靜滴，d1~14天，Q21d優(yōu)化用法：靜脈泵，提前用藥，2支/天，保持總劑量縮短至7天為1個周期（d-3~d4）,Q21d化療窗第一周期第二周期恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究6恩度優(yōu)化劑量持續(xù)泵注治療晚期NSCLC的探索療效nCRPRSDPDORRDCR總體3411481144.1%67.7%鱗癌16173550.0%68.8%非鱗癌18-75638.9%66.7%一線13164253.8%86.4%療效分析化療為標準的含鉑兩藥方案：非鱗癌:培美曲塞500mg/m2d4+順鉑25mg/m2d4~d6;鱗

癌:多西他賽60mg/m2d4+順鉑25mg/m2d4~d6一線患者療效更加顯著重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學雜志,2014,(12):1113-1117.安全性分析治療過程中與恩度相關的主要毒副反應為：2級竇性心動過速1例，2級高血壓1例（原有高血壓病未遵醫(yī)囑服藥）；無1例出現(xiàn)出血等嚴重毒副反應。重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學雜志,2014,(12):1113-1117.恩度持續(xù)靜脈泵臨床研究7北京天壇醫(yī)院北京市神經(jīng)外科研究所EndostatinStudyforPatientsWithNeurofibromatosisType2(NF2)andNF2-RelatedTumorsClinicalTIdentifier:NCT02104323恩度單藥治療2型神經(jīng)纖維瘤病LINA,女,25歲,黑龍江ENDOSTARinNF2Therapy----TypicalCase1988年，右上肢、右下肢、下腹部可見小塊咖啡樣斑；1992年，右眼斜視并且活動受限，診斷為先天性斜視；2004年，自覺右耳聽力明顯下降；2005年，右眼瞼下垂、右側輕度面癱、伴間斷四肢抽搐。NF2：Neurofibromatosistype2，一種常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為無法治愈的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為主的多發(fā)腫瘤綜合征并伴有嚴重的合并癥，腫瘤內(nèi)科治療無效。2005年10月來我院就診，表現(xiàn)為右眼視力下降、雙側聽力下降、下肢肌力減退。結合影像學表現(xiàn)確診為“2型神經(jīng)纖維瘤病”。2005年10月，患者確診時頭部增強核磁影像，示“雙側CPA、右側鞍旁、右側額底面近中線處占位”，確診為NF2。確診治療經(jīng)過2005年10月2010年5月10年10月：選擇使用恩度進行4療程治療。11年2月：自覺下肢無力癥狀改善，可下地行走，查體四肢肌力好轉(zhuǎn)，頭部及脊髓MRI示“腫瘤體積無明顯改變”。11年3月：繼續(xù)使用恩度4療程；11年8月：可正常行走，左耳聽力部分改善，自理能力提高；11年8月：MRI示腫瘤無明顯生長，瘤內(nèi)部分發(fā)生囊變；2010年10月2011年8月治療前MRI恩度6療程后MRI治療經(jīng)過2005年10月2010年5月11年10月：她和正常人一樣結婚、生子?；颊咭驊言?、哺乳停藥16個月，在此期間患者病情無進展。2013年7月，由于患者對恩度的效果十分滿意，又購買恩度5個療程，繼續(xù)使用。2014年3月,

恩度第16個療程結束，MRI示腫瘤縮小超過20%,進一步治療中2010年10月2011年10月恩度6療程后MRI恩度16療程后MRI體積較治療前縮小≥20%2011年8月2013年7月恩度在NF2腫瘤移植鼠模型中的作用（正在進行中）ClinicalTrialofNF2WithENDOSTAR研究名稱：靜脈泵恩度單劑量治療NF2多發(fā)腫瘤臨床試驗研究設計：單藥物單劑量臨床試驗試驗目的：明確安全性、有效性入組人數(shù)：20人用藥時間：12個月NCT0210432315mg/天的使用劑量，1次性注入推注泵5天的劑量，然后補充生理鹽水至240ml，按照15mg/d的劑量勻速通過中央靜脈置管泵入體內(nèi)。第6天更換推注泵，并按照此流程再次輸注恩度。長療程給藥：連用3個月（92天）為1個療程，間歇1個月（30天）后重復使用。提高依從性，不增加藥物的毒性，避免單次給藥造成血藥濃度波動優(yōu)化給藥方式：長期持續(xù)泵注JanFebMarAprMayJunJulAugSepOctNovDecEndostar15mg/dEndostar15mg/dEndostar15mg/dX18個X18個X18個AssessmentCriteria評價標準一、