胰島素應用新策略

胰島素應用新策略第一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素制劑胰島素應用策略第二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一驚人的蔓延……

2008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標化的糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5%。每4個中國成年人中就有1個高血糖狀態(tài)者。中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育。

第三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌受損第一時相胰島素反應缺失胰島素脈沖分泌受損β細胞衰減期β細胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病的兩大發(fā)病機制第四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β細胞功能慢性進行性減退的模式圖β細胞功能隨病程延長進行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢！BelfastDietStudy第五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一華裔及日裔美國人β細胞功能低于白種人

（校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素）TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61p=0.0011華裔美國人

Vs.

非西班牙裔白種人日裔美國人Vs.

非西班牙裔白種人p=0.0025第六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一針對不同人種2型糖尿病的干預策略針對歐美、白種人：起始干預目標——改善胰島素抵抗為主針對亞洲人（中國人）：起始干預要針對β細胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個方面第七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一2008EASD/ADA共識:2型糖尿病高血糖管理指南a。A1C達標（<7％）前應每3個月檢測一次A1C水平，以后每6個月檢測一次A1C水平。b.與增加體液潴留、充血性心力衰竭和骨折的風險有關。羅格列酮可能與增加心梗風險有關，吡格列酮可能與此無關。c詳見胰島素治療的啟動及調(diào)整法則。d.盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應及治療費用應最好使用胰島素來啟動并強化治療診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+基礎胰島素

療效最佳+磺脲類

比較經(jīng)濟+格列酮類b

無低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮類b強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰島素強化治療+二甲雙胍+/?格列酮類+基礎/強化胰島素cDiabetologia（2008）51：8－11第八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一2012EASD/ADA立場聲明:2型糖尿病高血糖管理診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+胰島素（基礎）

+磺脲類、格列酮類、

DPP-4抑制劑+GLP-1受體激動劑

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮類b強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰島素強化治療+二甲雙胍+基礎/強化胰島素c第九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson第十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢第十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素種類動物胰島素人胰島素（基因胰島素）豬胰島素牛胰島素諾和靈（丹麥）優(yōu)泌林（美國）甘舒霖（中國）胰島素類似物長效胰島素類似物超短效胰島素類似物雙相胰島素類似物（我國不用）第十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素與人胰島素的區(qū)別第十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一人胰島素的特點

與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致。以酵母細胞為宿主基因合成。免疫原性低。不良反應少。使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素，平均劑量減少15％－30％。安全。第十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一人胰島素制劑分類根據(jù)起始、持續(xù)作用時間分類短效：中性可溶性胰島素

（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）中效：魚精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）預混：30R

（諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R----30％短效與70％中效的混合液）

50R

（諾和靈50R----50％短效與50％中效的混合液）

第十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一生理性的胰島素分泌模式胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素分泌基礎加餐時胰島素胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎胰島素需求餐時胰島素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.第十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

人胰島素制劑的缺陷短效胰島素

—作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）20468時間（小時）第十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

短效胰島素的局限性吸收緩慢較長的作用時間注射時間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險第十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

中效人胰島素的局限性中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖第十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

NPH的吸收變異性導致GIR的不穩(wěn)定

葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗第二十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

預混人胰島素局限性結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點：作用時間與進餐的配合低血糖第二十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一對一種新的胰島素制劑我們想要的是什么?更好的模擬生理胰島素分泌模式更好的HbA1c控制更好的空腹、餐后血糖控制更少的低血糖事件更方便和靈活的給藥時間第二十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素類似物－－

對人胰島素的個別基因進行修飾后得到的胰島素類似物第二十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素類似物制劑分類速效：門冬胰島素、賴脯胰島素長效：甘精胰島素、地特胰島素預混：預混門冬胰島素

(30％門冬胰島素與70％精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液)

預混賴脯胰島素

(25％賴脯胰島素與75％精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液)－－根據(jù)起始時間和作用持續(xù)時間分類第二十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸第二十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一優(yōu)泌樂?

：

B28位賴氨酸、B29位脯氨酸人胰島素類似物

SSB28LYSB29PROSSSSA-鏈B-鏈121301第二十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一皮下組織Mol/l擴散毛細血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚體雙體單體胰島素皮下注射后的解聚第二十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時=40-50min峰時=2--4小時常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細血管膜諾和銳的解聚和吸收

第二十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素制劑起效時間達峰時間持續(xù)時間諾和銳?10---20分鐘40---50分鐘3.0~5.0小時常規(guī)人胰島素30分鐘2～4小時6~8小時諾和銳?與常規(guī)胰島素作用時間比較

第二十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一諾和銳－更好的模擬餐時胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)正常人胰島素皮下注射門冬胰島素+NPH進餐AdaptedfromPolonskyetal.1988Timeofday晚餐NPH早餐午餐第三十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一諾和銳?30的藥代動力學

起效時間（分）最大效應時間（小時）維持時間（小時）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824第三十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一來得時?（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu)1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A鏈B鏈1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”第一個，也是唯一一個真正的基礎胰島素類似物第三十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

來得時?的作用機制來得時?注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時

澄清溶液（pH4.0）在皮下組織（pH7.4）形成來得時微細沉淀

微細沉淀中游離的來得時六聚體緩慢釋放緩慢作用

持續(xù)釋放的機制1來得時?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細沉淀六聚體二聚體單體毛細血管來得時緩慢釋放血液中胰島素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.第三十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一每小時均值皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30012345602010來得時(n=20)NPH胰島素(n=20)來得時（甘精胰島素）特點模擬生理性基礎胰島素分泌平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術測定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用4-6hr峰值2-3hr達到穩(wěn)定14－16hr24hr第三十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一detemir胰島素

－－第一個白蛋白結(jié)合的胰島素類似物第三十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一detemir胰島素在皮下、血液及外周的吸收延遲第三十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一各種胰島素制劑藥代學特點短效胰島素中效胰島素速效胰島素類似物

長效胰島素類似物(甘精胰島素)起效時間30-60分1-3小時10-15分1.5-3小時峰值2-4小時5-8小時60-90分無峰值有效時間5-8小時16-18小時4-5小時24小時臨床應用餐前半小時注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的升高；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50％餐時或餐前、餐后立即注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％每天任一時間注射一次，提供全天所需要的基礎胰島素，控制空腹血糖第三十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素制劑胰島素應用策略第三十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一中國糖尿病患者HbA1c達標的比例僅有25%中國糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個地區(qū)49家市級中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國糖尿病健康管理調(diào)查2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者2779例達標率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%達標率%25%35%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>7.5%40%DiabCareStudy2006,Dataonfile潘長玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第三十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一面對大量的T2DM患者，

中國醫(yī)生需要解決……如何針對糖尿病不同發(fā)病機制？如何快速、持久控制血糖達標？如何兼顧療效和安全？有針對性的胰島素治療方案！第四十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素治療的優(yōu)點現(xiàn)有糖尿病治療方式中歷史最悠久,擁有最多的臨床經(jīng)驗降糖效果最佳HbA1c水平降低最大沒有最大劑量使用的限制NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.第四十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一2型糖尿病胰島素選擇方案口服藥物+基礎胰島素：甘精胰島素、地特胰島素、NPH預混胰島素：每天胰島素多次注射：長效胰島素+餐時胰島素第四十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一策略1：啟動胰島素治療啟動時機。治療方案：推薦方案不盡相同，多數(shù)主張基礎胰島素，首先控制空腹血糖。(FixingFastingFirst)第四十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一2012EASD/ADA立場聲明:2型糖尿病高血糖管理診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+胰島素（基礎）

+磺脲類、格列酮類、

DPP-4抑制劑+GLP-1受體激動劑

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮類b強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰島素強化治療+二甲雙胍+基礎/強化胰島素c第四十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一治療方案“應該堅持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標”

—美國糖尿病學會（ADA）及歐洲糖尿病學會（EASD）2008年共識首先達到空腹血糖的目標，如果空腹血糖達標而A1C未達標時，才考慮針對餐后血糖的調(diào)整治療

—2008ADA指南治療糖尿病,首先控制空腹血糖第四十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素起始治療……1型糖尿病終身使用2型糖尿病在生活方式和口服藥聯(lián)合治療的基礎上，如果血糖未能達標(<7%)，應啟動胰島素治療新診斷的并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者，應將胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應該盡早使用胰島素治療第四十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一基礎胰島素包括中效和長效胰島素。一般情況下，基礎胰島素是口服藥物失效時實施口服藥和胰島素聯(lián)合治療的首選用藥。使用方法：繼續(xù)口服降糖藥物治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射。起始劑量為0.2單位/公斤體重。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個單位直至空腹血糖達標。胰島素起始方案：基礎胰島素的使用第四十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一空腹高血糖空腹血糖正?；驼！恍杓硬蜁r治療三餐升高↓加上餐時治療早餐后升高↓加早餐時治療早晚餐后升高↓加早晚餐時治療空腹血糖正常化是胰島素個體化治療的基石第四十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一Comparisonof24-hourglucoselevelsincontrolsubjectsversuspatientswithdiabetes(p<0.001).

AdaptedfromPolonskyK,etal.NEnglJMed1988;318:1231―1239.Copyright?2007MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.Timeofday(hours)400300200100006.0006.0010.0014.0018.0022.0002.00Plasmaglucose(mg/dl)NormalMealMealMeal201510

5

0Plasmaglucose(mmol/l)控制空腹高血糖以降低24小時整體血糖Hyperglycaemiaduetoan

increaseinfastingglucoseT2DM第四十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一空腹血糖與A1C的線性關系注:HbA1C(%)=(4.78+/-0.49)+（0.40+/-0.08×空腹血糖(mmol/L)

）Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,2006,49(3);442-4510123456789101198.587.576.5●●●●●●●●●●●●●●●●●●●空腹血糖(mmol/L)A1C%100mg/dl第五十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一空腹血糖>100mg/dl容易出現(xiàn)β細胞的數(shù)量減少30025020018016014012010080600246812β細胞面積（%）FBG（mg/dl）肥胖的非糖尿病者IFG明確糖尿病者ButlerPC,etal,DiabetesCare.2006Mar;29(3):717-8降低空腹血糖

有效延緩β細胞凋亡速度第五十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一策略2：如何選擇基礎胰島素？NPH？–預混？–

甘精？–

地特？前提：口服藥物＋基礎胰島素第五十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

Treat-to-Target（n＝765）：多中心，隨機對照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰島素，A1c在7.5%-10%。隨機加上睡前注射來得時或NPH，治療24周甘精胰島素vs.NPHGlarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降絕對值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全達標率提高25%的達標率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖發(fā)生率降低近60%的夜間低血糖發(fā)生率胰島素劑量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

第五十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

甘精胰島素較NPH分別降低了46％的低血糖發(fā)生率和50％的嚴重夜間低血糖發(fā)生率RosenstockJ,etal.DiabetesCare2005;28:950―5.4個多中心，開放，隨機對照的研究的薈萃分析(n=2,304)0.931(0.771,1.123);p=0.4550.591(0.486,0.718);p<0.001平均(CI)0.711(0.586,0.862);p=0.001Oddsratio 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0全部夜間低血糖日間低血糖癥狀性低血糖事件減少夜間低血糖發(fā)生風險增加風險減少風險甘精胰島素vs.NPH：Meta分析第五十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一胰島素起始方案：預混胰島素（1-2次/日）

在飲食、運動和口服降糖藥治療的基礎上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預混胰島素作為胰島素的起始治療。使用方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹、早餐后和晚餐前后血糖分別調(diào)整胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達標。第五十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期一

LAPTOP

來得時+OAD預混30Rp值HbA1c下降絕對值(%)-1.64-1.310.0003研究終點時空腹血糖mg/dL(mmol/L)115(6.4)133(7.4)<0.0001體重增加(Kg)1.42.1<0.08確證的低血糖(events/ptyr)4.19.9<0.0001研究終點的胰島素劑量(IU)28.264.5-方案復雜性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.簡單,方便2.復雜甘精胰島素vs.預混胰島素：LAPTOP研究1.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9

一項多中心、開放研究(T=24周),

364例口服藥(磺脲＋雙胍)控制不佳的T2DM,隨機增加甘精胰島素qd或預混30Rbid第五十六頁，共六十頁，編輯于2023