藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第六節(jié)第二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變第三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二意義：1.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2為一常數(shù)2.根據(jù)t1/2可參考確定給藥的間隔時(shí)間3.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本消除干凈。4.按1個(gè)t1/2給藥一次，經(jīng)5個(gè)t1/2可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。5.腎功不良者，t1/2可延長。第四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二第五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：

t1/2=0.5C0/k0

零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的血漿半衰期與漿藥物的初始濃度呈正比。第六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二機(jī)體器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的所含藥物被機(jī)體清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

CL=A/AUC0-（A，體內(nèi)藥物總量）二、消除率（Clearance，CL）

第七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥物按血漿藥物濃度在體內(nèi)分布所需體液容積。與血藥濃度的比值。

Vd＝A／C0

三、表觀分布容積（Volumeofdistribution）其本身不代表真正的容積，無直接的生理學(xué)意義，反映：

（1）藥物分布的廣泛程度。

（2）藥物與組織結(jié)合的程度。

第八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（1）Vd大的藥物：與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。

（2）Vd小的藥物：與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。

Vd為3～5L，可能主要分布在血液，與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松。

Vd為10～20L，主要分布在血漿和細(xì)胞外液，不易通過細(xì)胞膜，無法分布于細(xì)胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物等。

Vd為40L，分布于細(xì)胞內(nèi)、外液，在體內(nèi)的分布較廣，如安替比林。

Vd非常大，可達(dá)到100～200L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了體液的總?cè)莘e，藥物在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉大量分布于脂肪組織，而131碘可大量濃集于甲狀腺。Vd的臨床應(yīng)用意義第九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的相對量四、生物利用度（Bioavailability）

絕對生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%

相對生物利用度：第十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品生物等效性第十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

pharmacodynamics

藥理學(xué)教研室曲梅花

e-mail:qumeihua@Office:科技樓C404第十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容提要

1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應(yīng)等。

2.藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)。

3.藥物與受體：受體的概念和特性、激動(dòng)藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。第十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物的基本作用BasicfunctionofDrugs第一節(jié)

第十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二一、藥物作用與藥理效應(yīng)

1.藥物作用（drugaction）:

是指藥物對機(jī)體的初始作用2.藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）：是指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體功能水平的改變。關(guān)系：藥物作用—因；藥理效應(yīng)—果

BP↑-RNE第十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二3.表現(xiàn)：興奮：功能的增強(qiáng)，如心率加快，血壓升高；

抑制：功能的減弱，如阿司匹林退熱，苯二氮類藥物鎮(zhèn)靜、催眠作用。4.藥物的特異性：多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生的藥理效應(yīng)，而特異性反應(yīng)常與藥物化學(xué)機(jī)構(gòu)有關(guān)。（阿托品阻斷M-R）5.藥物作用選擇性：有些藥物可影響機(jī)體的多種功能，而有些藥物只影響少數(shù)或某種功能。第十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二二、治療效果（therapeuticeffect）：指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理生化功能或病理過程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正常。

1.對因治療：消除原發(fā)致病因子

2.對癥治療：改善疾病癥狀

急則治其標(biāo)，緩則治其本。對因治療可以根除病因；對癥治療可解除患者痛苦，維持生命指征，贏得對因治療的時(shí)間。兩種治療相輔相成，不可偏廢。

第十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物的不良反應(yīng)。不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。

是藥物固有的作用和藥物相互作用的結(jié)果。

包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)。三、不良反應(yīng)（adversereaction)：第十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis后遺效應(yīng)(residualeffect)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)特殊毒性2023/6/6第十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二1.副反應(yīng)（sidereaction）：由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)作為治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（副作用）?！裉攸c(diǎn)：

●治療劑量下發(fā)生的●

藥物固有的作用，不可避免●可預(yù)知，與治療作用互相轉(zhuǎn)化例如：阿托品，用于解除胃腸痙攣時(shí)，會(huì)引起口干、心悸、便秘等副作用。

第二十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二212.毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒2023/6/6第二十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二22特殊毒性是藥物引起的三種特殊毒性。2023/6/6致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突變作用（mutagenesis）

第二十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二23“反應(yīng)停”致“海豹肢畸形兒”2023/6/6第二十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二243.后遺效應(yīng)(residualeffect)指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)，殘存的藥理效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是。有些后遺效應(yīng)是

。2023/6/6巴比妥類催眠藥物在次晨引起的宿醉現(xiàn)象

短暫的

較持久的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退第二十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二25

4.停藥反應(yīng)（withdrawaleffect)突然停藥后原有的疾病加劇。2023/6/6可樂定降血壓，停藥次日血壓明顯升高

第二十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)，是機(jī)體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)，由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)。262023/6/6第二十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)是藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體。少數(shù)特異質(zhì)患者對某些藥物反應(yīng)特別敏感?？赡鼙憩F(xiàn)：對低劑量藥物有極高的敏感性；對大劑量藥物極不敏感。紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損者服用伯氨喹時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血

VitK環(huán)氧化物還原酶變異者對華法林的抗凝血作用耐受

272023/6/6第二十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二歸納總結(jié)副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)類型藥理作用劑量預(yù)知性副作用有關(guān)治療量可預(yù)知毒性反應(yīng)有關(guān)中毒劑量可預(yù)知過敏反應(yīng)無關(guān)很小劑量不可預(yù)知第二十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

藥物兩重性，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系Dose-effectrelationship第二

節(jié)

第三十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二量效關(guān)系（dose-effectrelationship)：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。量反應(yīng)量效關(guān)系：可用量效曲線表示：

以藥物的效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，則得到直方雙曲線；

將藥物濃度或劑量改用對數(shù)值作圖，則呈典型的S形曲線，這就是通常所說的量效曲線第三十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系量效關(guān)系（Dose-effectRelationship）

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)呈比例關(guān)系量-效曲線表示：直方雙曲線：C對稱“S”型曲線：lgC

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第三十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（1）量反應(yīng)量—效曲線：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱指標(biāo)是以數(shù)量的連續(xù)增減來表示。E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第三十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二●最小有效量●最大效應(yīng)(Emax）：繼續(xù)增加藥物劑量而效應(yīng)不再繼續(xù)上升時(shí)，這一藥理效應(yīng)的極限稱Emax。

E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第三十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二●半最大效應(yīng)濃度（EC50）：引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第三十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二效能定義：最大效應(yīng)（Emax）。效能與臨床療效有關(guān)反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)強(qiáng)度：能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量。反映藥物與受體的親和力。值（劑量）越小，強(qiáng)度越大。

藥物的效能與效價(jià)含義完全不同，二者并不平行。

第三十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二第三十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二(2)質(zhì)反應(yīng)量—效曲線：藥物效應(yīng)指標(biāo)，只能用全或無，陽性或陰性來表示。質(zhì)反應(yīng)如果用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖，也呈典型的對稱S形量效曲線第三十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（3）藥物的安全性評(píng)價(jià)半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）第三十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物的安全范圍(marginofsafety):ED95--LD5間距治療指數(shù)（therapeuticindex）TI=LD50/ED50第四十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二劑量：藥物所用的分量。最小有效量：出現(xiàn)療效所需的最小劑量。

治療量：在最小有效量和最小中毒量之間，可產(chǎn)生期望的療效、而又不易中毒的劑量。

極量：達(dá)到最大治療作用，但尚未引起毒性反應(yīng)的劑量。超過了極量即可能中毒。對某些作用強(qiáng)烈或毒性較大的藥物，在使用時(shí)應(yīng)注意其極量。

最小中毒量：開始出現(xiàn)中毒性反應(yīng)的最小劑量。

中毒量：超過最小中毒量引起毒性反應(yīng)的劑量。

半數(shù)中毒量：引起半數(shù)動(dòng)物中毒的劑量。

半數(shù)致死量：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。第四十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二劑量概念劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量半數(shù)有效量ED50半數(shù)中毒量TD50半數(shù)致死量LD50第四十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物與受體DrugandReceptor第三

節(jié)

第四十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物的作用機(jī)制受體、酶、離子通道、核酸、基因等。

第四十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二●一、受體的由來

1878年提出受體假說Receptor:

Amacromolecularcomponentofacellwithwhichadruginteractstoproducearesponse.Usuallyaprotein第四十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二二.受體的概念和特性1.受體(receptorR)

內(nèi)源性:神經(jīng)遞質(zhì)2.配體外源性:藥物第四十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二特性：特異性；靈敏性；飽和性；可逆性；多樣性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)Receptor內(nèi)源性配體藥物第四十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二三、受體與藥物的相互作用

●受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1.藥物與受體的相互作用的規(guī)律：

K1D+R====DR→E

K2第四十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二2.KD：反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)的解離常數(shù)（藥物與受體結(jié)合一半時(shí)所需要的藥物劑量）第四十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二●意義：①

KD表示藥物與受體的親和力，當(dāng)KD越大時(shí)藥物與受體的親和力越小，成反比關(guān)系。②KD的負(fù)對數(shù)即為親和力指數(shù)“pD2”

pD2=-logKD

，pD2值越大，藥物與受體的親和力越大，成正比關(guān)系。第五十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二3.藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件：●有親和力（KD或pD2）●有內(nèi)在活性(α)“α”是決定藥物與R結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)。通常0≤α≤1

第五十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（一）激動(dòng)藥

（二）拮抗藥：

四.作用于受體的藥物分類1.競爭性拮抗藥2.非競爭性拮抗藥第五十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

激動(dòng)藥：

特點(diǎn)：與R既有親和力又有內(nèi)在活性

（1）完全激動(dòng)藥：（α=1）（2）部分激動(dòng)藥：（α＜1）第五十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

競爭性拮抗藥：特點(diǎn)：藥物與R的結(jié)合是可逆的可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變作用強(qiáng)度可用拮抗參數(shù)“pA2”表示第五十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二激動(dòng)藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動(dòng)藥

LogCE競爭性拮抗藥第五十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二pA2：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2。

pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。第五十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

非競爭性拮抗藥：特點(diǎn)：①降低最大效能。②可使激動(dòng)藥的量效曲線右移壓低。第五十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二非競爭性拮抗藥第五十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二激動(dòng)藥＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥ELogC第五十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二Signaltransductionenzymelinked(multipleactions)ionchannellinked(speedy)Gproteinlinked(amplifier)

nuclear(gene)linked(longlasting)五、受體類型第六十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

第六十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二Gprotein-linkedreceptorsTyrosine-kinasereceptorsIonchannel

receptorsIntracellularreceptorsSecondmessengersTypeofreceptors第六十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（一）G蛋白偶聯(lián)R第六十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二

（二）配體門控離子通道型R第六十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（三）酪氨酸激酶R：第六十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二（四）細(xì)胞內(nèi)R：（五）其他酶類R：心房肽-R第六十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二Twobenefitsofasignal-transductionpathway 1. Signalamplification 2. Signalspecificity第六十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二SignalamplificationAmplificationAmplificationAmplificationNoamplificationNoamplificationReceptorG-proteinAdenylylcyclaseCycliccAMPProteinkinasesPhosphatestranferredtotargetproteinsResultsinatremendousincreaseinthepotencyoftheinitialsignalpermitsprecisecontrolofcellbehavior10-10MAdrinblood

bloodglucoselevelsby50%第六十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二Signal(Receptor)Specificity

第六十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使第二信使

cAMP；cGMP；（DAG）（IP3）；Ca2+第三信使生長因子、轉(zhuǎn)化因子第七十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二七、受體的調(diào)節(jié)1.受體脫敏：長期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對激動(dòng)藥的敏感性降低的現(xiàn)象。

2.受體增敏：因受體激動(dòng)藥水平降低或長期應(yīng)用受體拮抗藥而造成的受體的敏感性增強(qiáng)的現(xiàn)象。

第七十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二第四章影響藥物效應(yīng)的因素

FactorsAffectingDrugResponse第七十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物方面的因素PharmaceuticalFactors機(jī)體方面的因素BiologicalFactors內(nèi)容提要第七十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二藥物方面的因素PharmaceuticalFactors第一節(jié)

第七十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期二1.藥物劑型和給藥途徑2.聯(lián)合用藥與藥物相互作用（1）藥代動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用：阿司匹林+香豆素類血漿蛋白結(jié)合

出血；藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制引起。（2）藥效動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用：生理性拮抗和協(xié)同咖啡因+催眠藥興奮或鎮(zhèn)靜作用受體水平的拮抗和協(xié)同

阻滯劑+Adr