藥物制劑工程與設(shè)備

藥物制劑工程與設(shè)備第一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二制劑工業(yè)化生產(chǎn)是制藥行業(yè)中的一項(xiàng)基本活動，同時也是一項(xiàng)復(fù)雜的專門生產(chǎn)活動，而且所生產(chǎn)的藥品又是一種特殊的商品，具有種類的復(fù)雜性、使用的兩重性（既能防病治病，又可能有毒副作用）、質(zhì)量的嚴(yán)格性和隱蔽性、檢驗(yàn)的局限性、生產(chǎn)的規(guī)范性等特點(diǎn)，這些都使得藥品與其他商品的工業(yè)化生產(chǎn)有很大不同，尤其是在產(chǎn)品質(zhì)量方面有著更高的要求。因此，如何開展制劑工業(yè)化生產(chǎn)活動，以充分發(fā)揮它的重要作用，避免帶來不利后果乃至危害，已成為制劑企業(yè)必須面對和解決的重要問題。6.1概述第二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2藥物劑型與生產(chǎn)工藝簡介12液體制劑氣霧劑3半固體制劑4固體制劑5無菌和滅菌制劑第三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.1.1均相液體制劑為均勻分散體系，外觀澄明。包括以下兩類。（１）低分子溶液劑（２）高分子溶液劑6.2.1.2非均相液體制劑（１）混懸劑①分散法②凝聚法（２）乳劑①油中乳化劑法②水中乳化劑法③油相水相混合加至乳化劑法④機(jī)械法6.2.1液體制劑第四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二氣霧劑（aerosol）系指藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中制成的制劑。使用時，借拋射劑的壓力將內(nèi)容物噴出。氣霧劑按分散系統(tǒng)分類可分為溶液型、混懸型及乳劑型氣霧劑。氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓系統(tǒng)和閥門系統(tǒng)組成的。氣霧劑的制備過程包括：容器與閥門系統(tǒng)的處理與裝配、藥物的配制與分裝、安裝閥門與軋緊封帽、壓罐法或冷灌法填充拋射劑。6.2.2氣霧劑第五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二軟膏劑（ointments）系指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑。軟膏劑對皮膚、黏膜及創(chuàng)面主要起保護(hù)、潤滑和局部治療作用，還有些藥物制成軟膏劑后經(jīng)透皮吸收可發(fā)揮全身治療作用。6.2.3半固體制劑第六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.4.1散劑散劑的制備工藝流程如下：6.2.4.2顆粒劑顆粒劑的傳統(tǒng)制備工藝流程如下：6.2.4固體制劑第七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.4.3膠囊劑（１）硬膠囊劑（２）軟膠囊劑6.2.4固體制劑第八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.4.4片劑6.2.4.5丸劑6.2.4固體制劑第九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.4固體制劑6.2.4.6滴丸劑6.2.4.7膜劑膜劑系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工制成的薄膜制劑。6.2.4.8栓劑栓劑系指將藥物和適宜的基質(zhì)制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體狀外用制劑。第十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.5無菌和滅菌制劑6.2.5.1注射劑注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。第十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.5.2注射用水的制備6.2.5.3注射劑容器的處理注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其他式樣的容器（如青霉素小瓶、輸液瓶等）。6.2.5.4配制6.2.5無菌和滅菌制劑第十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.2.5無菌和滅菌制劑6.2.5.5注射液的濾過濾過是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。注射劑生產(chǎn)中的濾過，一般采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法，過濾裝置有高位靜壓濾過裝置、減壓濾過裝置和加壓濾過裝置等。6.2.5.6注射液的灌封濾過的藥液經(jīng)檢查合格后立即灌封，以減少污染。灌封室是注射劑制備的關(guān)鍵區(qū)域，必須嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度。6.2.5.7注射液的滅菌和檢漏（１）注射用無菌粉末（２）注射用凍干粉劑第十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.3制劑的輔料12天然藥用高分子材料及其衍生物藥用合成高分子材料第十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.3.1天然藥用高分子材料及其衍生物6.3.1.1多糖類天然藥用高分子及其衍生物（1）淀粉及其衍生物①淀粉②預(yù)膠化淀粉③糊精④羧甲基淀粉鈉（2）纖維素及其衍生物①纖維素②纖維素酯③纖維素醚類④纖維素醚酯類（3）阿拉伯膠（4）甲殼素、殼聚糖及其衍生物（5）透明質(zhì)酸（6）海藻酸鈉第十五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.3.1.2蛋白質(zhì)類天然藥用高分子及其衍生物（１）膠原（２）明膠（３）白蛋白6.3.1天然藥用高分子材料及其衍生物第十六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.3.2.1聚乙烯基類高分子（１）丙烯酸類均聚物和共聚物（２）聚乙烯醇及其衍生物（３）聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物（４）乙烯共聚物6.3.2.2聚酯及生物可降解類高分子（１）聚乳酸類聚合物（２）聚乙醇酸（PGA）6.3.2藥用合成高分子材料第十七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.3.2.3聚醚類高分子（１）聚乙二醇（PEG）（２）聚乙二醇衍生物6.3.2.4有機(jī)雜原子高分子（１）二甲基硅油（２）硅橡膠6.3.2藥用合成高分子材料第十八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4制劑機(jī)械與設(shè)備12液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備半固體制劑生產(chǎn)設(shè)備3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第十九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.1.1水處理設(shè)備（1）微過濾器（2）電滲析器（3）離子交換設(shè)備（4）反滲透裝置（5）蒸餾水器①塔式蒸餾水器②多效蒸餾水器③氣壓式蒸餾水器第二十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.1.2注射液生產(chǎn)中的過濾裝置（１）高位靜壓濾過裝置（２）減壓濾過裝置（３）加壓濾過裝置第二十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1.3洗瓶設(shè)備（１）噴淋式安瓿洗滌機(jī)組6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備（２）氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組第二十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（３）超聲波安瓿洗滌機(jī)組6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1.4干燥及滅菌設(shè)備6.4.1.5灌封設(shè)備6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1.6大輸液生產(chǎn)設(shè)備6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.1.7凍干粉針劑設(shè)備6.1.4.8混懸劑與乳劑生產(chǎn)設(shè)備（１）膠體磨（２）乳勻機(jī)6.4.1液體制劑及注射劑生產(chǎn)設(shè)備第二十八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.2半固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.2.1三滾筒軟膏機(jī)熔融法制備軟膏時常用三滾筒軟膏機(jī)，其工作原理見圖6-23，軟膏通過滾筒間隙時受到擠壓和研磨，從而固體藥物被研細(xì)并且與基質(zhì)混合均勻，使軟膏細(xì)膩。6.4.2.2新型真空軟膏機(jī)第二十九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二

6.4.2半固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.2.3灌裝設(shè)備軟膏灌裝機(jī)按自動化程度可分為手工灌裝機(jī)、半自動灌裝機(jī)和自動灌裝機(jī)；按膏體定量裝置可分為活塞式和旋轉(zhuǎn)泵式容積定量；按膏體半開關(guān)裝置可分為旋塞式和閥門式；按軟管操作工位可分為直線式和回轉(zhuǎn)式；按軟管材質(zhì)可分為金屬管、塑料管和通用灌裝機(jī)；按灌裝頭數(shù)可分為單頭、雙頭和多頭灌裝機(jī)。第三十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二

6.4.3.1粉碎設(shè)備（１）球磨機(jī)（２）振動磨（３）沖擊式粉碎機(jī)（４）氣流粉碎機(jī)（流能磨）6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3.2篩分設(shè)備主要包括往復(fù)振動篩分機(jī)和旋振篩兩種。（１）旋振篩（２）往復(fù)振動篩分機(jī)6.4.3.3混合設(shè)備（１）容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（２）容器固定型混合機(jī)6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.3.4制粒設(shè)備（１）濕法制粒設(shè)備①擠壓式制粒機(jī)ａ．搖擺式制粒機(jī)ｂ．簍孔式擠壓制粒機(jī)ｃ．螺旋式擠壓制粒機(jī)ｄ．滾壓式擠壓制粒機(jī)第三十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二②轉(zhuǎn)動制粒設(shè)備ａ．圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)和傾斜旋轉(zhuǎn)鍋ｂ．離心轉(zhuǎn)動制粒機(jī)6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二③高速攪拌制粒設(shè)備④流化床制粒設(shè)備6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備⑤噴霧制粒設(shè)備⑥熱熔擠出制粒設(shè)備⑦熱熔噴霧制粒機(jī)第三十七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二⑧復(fù)合型制粒設(shè)備6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（２）干法制粒設(shè)備①壓片法②滾壓法6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第三十九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.3.5干燥設(shè)備（１）廂式干燥器第四十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（２）流化床干燥器6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備第四十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備（３）噴霧干燥器（４）紅外干燥器（５）高頻電磁干燥器第四十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.3.6膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備（１）硬膠囊劑填充機(jī)第四十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備（２）軟膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備第四十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.3.7片劑生產(chǎn)設(shè)備（１）壓片機(jī)①單沖壓片機(jī)②旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī)（２）包衣設(shè)備①普通包衣鍋②高效水平包衣鍋③轉(zhuǎn)動包衣裝置第四十五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.4.3固體制劑生產(chǎn)設(shè)備6.4.3.8栓劑生產(chǎn)設(shè)備栓劑的大生產(chǎn)通常采用自動化、機(jī)械化裝置進(jìn)行操作。灌注、冷卻、取出等過程均用機(jī)器來完成，自動化程度高，如旋轉(zhuǎn)式制栓機(jī)（圖6-58）。第四十六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.5制劑生產(chǎn)環(huán)境12空氣凈化技術(shù)潔凈室設(shè)計(jì)3局部凈化第四十七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.5.1.1空氣過濾方式

空氣過濾屬于介質(zhì)過濾，可分為表面過濾和深層過濾。6.5.1.2空氣過濾器的分類（１）預(yù)過濾器（２）粗（初）效過濾器6.5.1空氣凈化技術(shù)第四十八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（３）中效過濾器（４）亞高效箱式過濾器（５）高效過濾器（６）超高效過濾器6.5.1.3空氣過濾器的組合裝配

在潔凈技術(shù)中，通常將幾種效率不同的濾器串聯(lián)使用，在高效空氣凈化系統(tǒng)中，粗效、中效（或亞高效）過濾器可先濾除空氣中粒徑大于1um的塵埃，然后再由高效過濾器濾除小于1um的塵埃。6.5.1空氣凈化技術(shù)第四十九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.5.2.1潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)6.5.2.2制劑車間潔凈區(qū)域的劃分

藥物制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。6.5.2.3潔凈室（區(qū)）的布置

潔凈區(qū)一般由潔凈室、氣閥、風(fēng)淋、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等組成。6.5.2潔凈室設(shè)計(jì)第五十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.5.2.4潔凈室對人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求（１）人員要求6.5.2潔凈室設(shè)計(jì)第五十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（２）物件要求（３）內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求6.5.2潔凈室設(shè)計(jì)第五十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.5.2.5氣流組織

潔凈的空氣組織形式按氣流流動狀態(tài)分為亂流和層流，層流又分垂直層流和水平層流。（１）亂流潔凈室（２）層流潔凈室①垂直層流潔凈室②水平層流潔凈室6.5.2潔凈室設(shè)計(jì)第五十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二在藥品的生產(chǎn)中，有些局部區(qū)域要求較高的潔凈度，這時可以再加設(shè)局部層流潔凈裝置，如潔凈工作臺。圖6-64為垂直層流潔凈工作臺示意。6.5.3局部凈化第五十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6新劑型與新技術(shù)12緩釋、控釋制劑靶向給藥系統(tǒng)34經(jīng)皮給藥系統(tǒng)微球與微囊5納米粒第五十五頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6新劑型與新技術(shù)67納米/亞納米乳脂質(zhì)體89固體分散技術(shù)包合技術(shù)第五十六頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.1.1緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)①減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。②保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，提高了藥物的安全性和有效性③降低藥物對胃腸道的不良反應(yīng)④服用方便⑤給藥方案缺乏靈活性，遇到特殊情況時不能立刻停止治療⑥制劑處方常常是按正常人的動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并未考慮患者，而藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性可能會有所改變。⑦生產(chǎn)設(shè)備和工藝復(fù)雜，較之常規(guī)制劑價格昂貴6.6.1緩釋、控釋制劑第五十七頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.1.2口服緩釋制劑的幾種基本結(jié)構(gòu)類型（１）骨架控制型緩釋控釋制劑①親水凝膠骨架制劑②溶蝕性骨架制劑③不溶性骨架制劑④離子交換型骨架制劑（２）膜控型緩釋控釋制劑①不溶性薄膜包衣②腸溶性薄膜包衣（３）滲透壓控制的控釋制劑（滲透泵制劑）

其他還有控制溶解給藥系統(tǒng)等，應(yīng)用控制溶解原理和適當(dāng)?shù)募夹g(shù)將藥物制成具有緩釋作用的制劑。6.6.1緩釋、控釋制劑第五十八頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二靶向給藥系統(tǒng)（TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其設(shè)計(jì)的目的是提高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。靶向給藥系統(tǒng)可分為被動靶向、主動靶向和物理化學(xué)靶向制劑三類。6.6.2靶向給藥系統(tǒng)第五十九頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.3.1經(jīng)皮給藥的特點(diǎn)（１）優(yōu)點(diǎn)①避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解②使藥物長時間以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔③可維持恒定的有效血藥濃度，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用④使用方便靈活，患者可自主用藥，也可隨時中斷給藥，患者順應(yīng)性好⑤可通過改變給藥面積，調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異6.6.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第六十頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（２）局限性①一般只有具有合適油水分配系數(shù)的小分子量藥物可達(dá)到治療要求，多數(shù)藥物通過經(jīng)皮給藥無法達(dá)到有效的治療濃度②對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)6.6.3.2經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的分類6.6.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第六十一頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二（１）膜控釋系統(tǒng)（２）基質(zhì)控釋系統(tǒng)6.6.3.3經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝依其組成和類型不同，主要有以下三種。（１）涂膜層合工藝（２）充填熱合工藝（３）骨架黏合工藝6.6.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第六十二頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.4.1微球與微囊化載體材料（１）天然高分子材料（２）半合成高分子材料（３）合成高分子6.6.4.2微球的制備方法（１）加熱固化法（２）加交聯(lián)劑固化法（３）液中干燥法（４）照射聚合法6.6.4微球與微囊第六十三頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.4.3微囊的制備方法（１）物理化學(xué)法①單凝聚法②復(fù)凝聚法③溶劑-非溶劑法（２）化學(xué)法（３）物理機(jī)械法①噴霧干燥法②噴霧凝結(jié)法③空氣懸浮法6.6.4微球與微囊第六十四頁，共七十頁，編輯于2023年，星期二6.6.5.1納米粒的制備（１）化學(xué)聚合法①化合物單體聚合法②天然高分子聚合法（２）液中干燥法（３）自動乳化溶劑擴(kuò)散法6.6.5.2藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒（１）藥質(zhì)體（２）固體脂質(zhì)納米粒6.6.5