腎上腺皮質(zhì)類激素七制演示文稿

腎上腺皮質(zhì)類激素七年制演示文稿當(dāng)前第1頁\共有53頁\編于星期四\21點（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制當(dāng)前第2頁\共有53頁\編于星期四\21點當(dāng)前第3頁\共有53頁\編于星期四\21點腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核

化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第4頁\共有53頁\編于星期四\21點腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基當(dāng)前第5頁\共有53頁\編于星期四\21點鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH,C11上無

O

或有

O與C18相聯(lián)當(dāng)前第6頁\共有53頁\編于星期四\21點

糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)

C17上有-OH,C11上有=O

或–OH；C1-2為雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱當(dāng)前第7頁\共有53頁\編于星期四\21點

C9引入–F,C16引入-CH3

或–OH

則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱當(dāng)前第8頁\共有53頁\編于星期四\21點【構(gòu)效關(guān)系】

1)

共同的結(jié)構(gòu)是:C3的酮基，C4-5的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基；

2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；

3)C1-2

為雙鍵時，抗炎作用、對糖代謝作用強；

4)C9

引入F，C16

引入-CH3，抗炎強，

H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物。當(dāng)前第9頁\共有53頁\編于星期四\21點第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質(zhì)代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).當(dāng)前第10頁\共有53頁\編于星期四\21點【體內(nèi)過程】

po、注射均可；肝轉(zhuǎn)化，腎排泄。

無活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無活性的潑尼松(prednisone，強的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。當(dāng)前第11頁\共有53頁\編于星期四\21點

無活性的可的松、潑尼松也不宜局部應(yīng)用或外用。

藥物代謝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。當(dāng)前第12頁\共有53頁\編于星期四\21點

【生理效應(yīng)】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對G的利用。

2.蛋白質(zhì)代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成。當(dāng)前第13頁\共有53頁\編于星期四\21點

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質(zhì)代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球濾過率、拮抗ADH).當(dāng)前第14頁\共有53頁\編于星期四\21點5.核酸代謝

GCs對各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實現(xiàn)的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對某些組織細(xì)胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強胰高血糖素升高血糖的作用。當(dāng)前第15頁\共有53頁\編于星期四\21點

【藥理作用】1.

抗炎作用強大，能對抗各種原因引起的炎癥。

炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細(xì)血管的通透性；抑制白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。當(dāng)前第16頁\共有53頁\編于星期四\21點

炎癥后期→GCs

抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機制：基本機制是基因效應(yīng)。

GCs

易于通過細(xì)胞膜進入細(xì)胞，與胞漿內(nèi)的GR(glucocorticoidreceptor)

結(jié)合。當(dāng)前第17頁\共有53頁\編于星期四\21點

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應(yīng)；

GRβ不具備與GCs結(jié)合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白90(HSP90)

等結(jié)合成一種大的復(fù)合體→防止GRα對DNA

產(chǎn)生作用。當(dāng)前第18頁\共有53頁\編于星期四\21點

當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→構(gòu)象發(fā)生變化→HSP90

等成分與GRα分離→

GCs-G-R

復(fù)合體易位進入細(xì)胞核→與核內(nèi)特異性DNA位點，即靶基因的啟動子序列的GRE

或

nGRE相結(jié)合→影響基因轉(zhuǎn)錄→相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄↑或↓轉(zhuǎn)錄→改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平；進而對炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。當(dāng)前第19頁\共有53頁\編于星期四\21點對炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達；

③誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。當(dāng)前第20頁\共有53頁\編于星期四\21點GCs-R

功能區(qū)示意圖當(dāng)前第21頁\共有53頁\編于星期四\21點

G-R由約800

個氨基酸構(gòu)成。其

C端與GCs

結(jié)合；其中央有兩個鋅指(zincfinger),各結(jié)合

4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA

結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合；人的

G-R的結(jié)合功能區(qū)中還有τ2,它對受體進入核內(nèi)有重要作用。當(dāng)前第22頁\共有53頁\編于星期四\21點GCs

作用機制示意圖當(dāng)前第23頁\共有53頁\編于星期四\21點GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄

基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子(如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。當(dāng)前第24頁\共有53頁\編于星期四\21點當(dāng)前第25頁\共有53頁\編于星期四\21點非經(jīng)典作用機制—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)①快速、短暫，數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過敏)；②與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體。生化效應(yīng)①改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽離子循環(huán)

(不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生).當(dāng)前第26頁\共有53頁\編于星期四\21點

2.

免疫抑制作用與抗過敏作用

(1)

對免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動物種屬不同而有很大差異。當(dāng)前第27頁\共有53頁\編于星期四\21點

其抑制作用是通過干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過敏作用。對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。當(dāng)前第28頁\共有53頁\編于星期四\21點

抑制免疫的機制

①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；

②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；

③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。

(2)

抗過敏作用

GCs能↓組胺、5-HT、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，減輕過敏癥狀。當(dāng)前第29頁\共有53頁\編于星期四\21點3.抗休克常用于嚴(yán)重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機體對內(nèi)毒素的耐受力，對抗內(nèi)毒素對機體的刺激作用，減輕細(xì)胞損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素，且對細(xì)菌外毒素?zé)o效。當(dāng)前第30頁\共有53頁\編于星期四\21點

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴(yán)重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；中性粒細(xì)胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細(xì)胞↓.當(dāng)前第31頁\共有53頁\編于星期四\21點

(3)CNS:中樞的興奮性↑.

(4)

消化系統(tǒng)：使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,

提高食欲，促進消化；但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。

(5)

骨骼：長期、大量可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至骨壞死。當(dāng)前第32頁\共有53頁\編于星期四\21點

常用GCs

類藥物

可的松(cortisone;考的松；皮質(zhì)素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質(zhì)甾醇；氫化考的松；氫化皮質(zhì)素；氫化皮質(zhì)酮)

潑尼松(prednisone;

強的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強的松龍；氫化潑尼松；氫化強的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強松；甲氫潑尼松)當(dāng)前第33頁\共有53頁\編于星期四\21點

曲安西龍(triamcinolone;

去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強的松龍)

地塞米松(dexamethasone;

德沙美松；氟甲強的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索)

倍他米松(betamethasone;β-米松；

β-美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;

9α-氟氫可的松)

氟輕松(fluocinonide;

丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂)當(dāng)前第34頁\共有53頁\編于星期四\21點類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細(xì)胞當(dāng)前第35頁\共有53頁\編于星期四\21點【臨床應(yīng)用】1.

嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥

(1)嚴(yán)重急性感染主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.當(dāng)前第36頁\共有53頁\編于星期四\21點

原因→提高機體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)，為搶救爭取到時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機體防御能力減低而使感染擴散、加劇。對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴(yán)重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。當(dāng)前第37頁\共有53頁\編于星期四\21點

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風(fēng)濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對眼科的某些炎性疾病也有效。

有角膜潰瘍者禁用。

當(dāng)前第38頁\共有53頁\編于星期四\21點

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病

嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應(yīng)用GCs

后可緩解癥狀。

多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。當(dāng)前第39頁\共有53頁\編于星期四\21點

(2)

過敏性疾病一般過敏性疾病和過敏性休克等，主要是用AD-R

激動藥和抗組胺藥抗過敏治療。

嚴(yán)重病例或應(yīng)用上述兩類藥無效時，GCs作為輔助治療。

(3)

器官移植排斥反應(yīng)當(dāng)前第40頁\共有53頁\編于星期四\21點3.抗休克治療

(1)感染性休克：有效抗菌藥+GCs.

(2)過敏性休克

首選腎上腺素，次選GCs.

(3)低血容量性休克補液、補電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.當(dāng)前第41頁\共有53頁\編于星期四\21點

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細(xì)胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。當(dāng)前第42頁\共有53頁\編于星期四\21點6.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要藥物。當(dāng)前第43頁\共有53頁\編于星期四\21點

【不良反應(yīng)】

1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征向心性肥胖；女性男性化；水鈉潴留；血糖升高。

(2)誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散。當(dāng)前第44頁\共有53頁\編于星期四\21點當(dāng)前第45頁\共有53頁\編于星期四\21點

其他不良反應(yīng)還有：負(fù)氮平衡、骨質(zhì)疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍。長期服用GCs后的不良反應(yīng)示意圖當(dāng)前第46頁\共有53頁\編于星期四\21點(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥

誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。

(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

鈉、水潴留