酒精性肝病診斷與治療進展

概述酒精性肝病是長期大量飲酒所導致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化，嚴重酗酒時刻誘發(fā)廣泛肝細胞壞死甚或肝功能衰竭；該病是我國常見的肝臟疾病之一，嚴重危害人民健康。當前第1頁\共有44頁\編于星期五\13點中國啤酒產(chǎn)銷量連續(xù)五年居世界首位,中國的烈性酒消費占世界烈酒總消費量的23％，一舉躍居世界最大的烈酒消費市場到2010年，中國居亞洲葡萄酒生產(chǎn)和消費量之冠。我國酒制品現(xiàn)狀當前第2頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病流行病學調查我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規(guī)模流行病學調查資料，但地區(qū)性流行病學調查顯示，我國飲酒人群數(shù)量和酒精性肝病的患病率有上升趨勢。華北地區(qū)流行病學調查顯示，從上世紀80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例從O．21％升至14．3％；本世紀初，南方及中西部省份流行病學調查顯示，飲酒人群增至30．9％一43．4％;2000年西安共調查各種職業(yè)人群3613人，不同職業(yè)人群飲酒率為31.1%，其中男性占90.1%，占男性群體52.2%，共檢出各型ALD82人，占飲酒數(shù)的6.5%，其中酒精性脂肪肝78人，占6.1%。人群飲酒率顯著高于東部。當前第3頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病危險因素影響酒精性肝損傷進展或加重的因素較多，目前國內外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險因素：飲酒量、飲酒年限、酒精飲料品種、飲酒方式、性別、種族、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素、營養(yǎng)狀況；根據(jù)流行病學調查資料，酒精所造成的肝損傷有閾值效應，即達到一定飲酒量或飲酒年限，肝損害風險就會大大增加。然而，由于個體差異較大，也有研究顯示飲酒與肝損害的劑量效應關系并不十分明確；酒精飲料多，但不同的酒精飲料對肝臟的損害是有差異；飲酒方式也是很重要的方面，空腹飲酒較伴有進餐的飲酒方式造成的肝損傷更大；當前第4頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病危險因素女性對酒精介導的肝毒性更敏感，與男性相比，更小劑量和更短的飲酒期限就可能出現(xiàn)更重的酒精性肝病。飲用同等量的酒精飲料，男女血液中酒精水平明顯有差異。種族、遺傳以及個體差異也是酒精性肝病的重要危險因素。漢族人群中酒精性肝病易感基因乙醇脫氫酶(ADH)2、ADm和乙醛脫氫酶(ALDH)2的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人群和酒精性肝病的發(fā)病率低于西方國家的原因之一。并不是所有的飲酒者都會出現(xiàn)酒精性肝病，這只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個體差異。當前第5頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病病死率的上升與營養(yǎng)不良的程度相關。維生素A缺乏或維生素E水平的下降，也可能加重肝臟損害。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促進酒精性肝病的進展，而飽和脂肪酸可對酒精性肝病起保護作用。肥胖或超重可增加酒精性肝病進展的風險。肝炎病毒感染與酒精對肝臟損害起協(xié)同作用，在肝炎病毒感染基礎上飲酒，或在酒精性肝病基礎上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。當前第6頁\共有44頁\編于星期五\13點脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌當前第7頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病發(fā)病機制乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷氧化應激和脂質過氧化免疫及炎癥機制二次打擊學說當前第8頁\共有44頁\編于星期五\13點代謝途徑①10%酒精通過呼吸道、汗液排出；②90%左右的酒精是通過肝臟代謝的；當前第9頁\共有44頁\編于星期五\13點

乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷當前第10頁\共有44頁\編于星期五\13點氧化應激和脂質過氧化CYP2E1（細胞色素酶P450體系）是氧化應激的主要效應因素，CYP2E1在中央靜脈周圍高效表達，加上此區(qū)組織氧供不足，是酒精性肝病好發(fā)部位。CYP2E1抑制劑：馬洛替酯可預防ALD的發(fā)生。過氧化產(chǎn)物：羥自由基（OH+）、超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥乙基自由基等當前第11頁\共有44頁\編于星期五\13點免疫及炎癥機制一：細胞因子與炎癥介質二：庫普弗細胞和內毒素的作用三：抗原加合物誘導的免疫反應當前第12頁\共有44頁\編于星期五\13點細胞因子與炎癥介質TNFα、IL、TGF-β、TXA1/TXA2及其受體系統(tǒng)TNFα:內毒素所致肝損害關鍵介質。不僅介導內毒素多種生物學效應，且能誘生其他促炎性細胞因子協(xié)同作用。近年發(fā)現(xiàn)核因子（NF-κB）具有拮抗TNFα的作用。當前第13頁\共有44頁\編于星期五\13點IL（白介素）:IL1IL6：肝損傷急性期細胞因子IL8：中性粒細胞趨化因子，具有刺激中性粒細胞趨化和溶酶體釋放作用TGF-β：誘導細胞外基質生產(chǎn)，抑制其降解，導致肝纖維化形成血栓素及其受體系統(tǒng)：調節(jié)肝竇微循環(huán)及增加細胞因子生產(chǎn)

當前第14頁\共有44頁\編于星期五\13點庫普弗細胞和內毒素的作用：ALD炎癥和纖維化細胞因子主要來源①肝細胞損傷后，發(fā)生凋亡和壞死，激活肝內庫普弗細胞和血循環(huán)中單核細胞②內毒素也是一重要激活介質內毒素與庫普弗細胞特異受體CD14及TOLL樣受體結合激活該細胞，進而活化NF-κB及其他轉錄因子，進一步釋放大量自由基、細胞因子和炎癥介質當前第15頁\共有44頁\編于星期五\13點肝細胞肝細胞星狀細胞肝竇內皮枯否細胞正常血流阻力的血竇腔肝細胞淋巴細胞浸潤細胞外基質蛋白凋亡肝細胞活化枯否細胞血流阻力增加的血竇腔當前第16頁\共有44頁\編于星期五\13點抗原加合物誘導的免疫反應----乙醛加合物當前第17頁\共有44頁\編于星期五\13點

二次打擊學說一次打擊：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障礙，導致脂肪肝形成二次打擊：脂質過氧化導致脂肪肝進一步發(fā)展當前第18頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病臨床診斷標準1.有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40g／d，女性≥20g／d，或2周內有大量飲酒史，折合乙醇量>80g／d。但應注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量(g)=飲酒量(1111)×乙醇含量(％)×O．8。2．臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。當前第19頁\共有44頁\編于星期五\13點3．血清AST(Ⅱ-2)、ALT(Ⅲ)、1-谷氨酰轉肽酶(a叩)(Ⅱo)、TBil(Ⅲ)、Pr(Ⅲ)、平均紅細胞容積(MCV)(Ⅱ-2)和缺糖轉鐵蛋白(cDT)(Ⅱ．2)等指標升高【22-25】。其中AST／ALT>2、GGT升高、McV升高為酒精性肝病的特點，而CDT測定雖然較特異但臨床未常規(guī)開展。禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內基本恢復正常(但GT恢復較慢)【26-27】(Ⅱ-2)，有助于診斷。4．肝臟超聲檢查或cT檢查有典型表現(xiàn)5．排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。符合第1—3項和第5項或第l、2、4項和第5項可診斷酒精性肝??；僅符合第l、2項和第5項可疑診酒精性肝病。符合第1項，同時有病毒性肝炎現(xiàn)癥感染證據(jù)者，可診斷為酒精性肝病伴病毒性肝炎。當前第20頁\共有44頁\編于星期五\13點符合酒精性肝病臨床診斷標準者，其臨床分型診斷如下：輕癥酒精性肝病：肝臟生物化學指標、影像學和組織病理學檢查基本正?；蜉p微異常。酒精性脂肪肝：影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT、AsT或GGT可輕微異常。酒精性肝炎：是短期內肝細胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無肝硬化的基礎上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AsT升高和11Bil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現(xiàn)肝衰竭的表現(xiàn)，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎衰竭、上消化道出血等，常伴有內毒素血癥。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血生物化學指標的改變。當前第21頁\共有44頁\編于星期五\13點影像學診斷標準影像學檢查用于反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，以及是否存在肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎，且難以檢出<33％的肝細胞脂肪變。應注意彌漫性肝臟回聲增強以及cT密度值降低也可見于其他慢性肝病。1．超聲檢查診斷：具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的2項者為彌漫性脂肪肝：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；(2)肝臟遠場回聲逐漸衰減；(3)肝內管道結構顯示不清。2．CT檢查診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟／脾臟的cT比值<1。彌漫性肝臟密度降低，肝臟／脾臟CT比值<1．O但>O．7者為輕度；肝肜脾臟cT比值≤0．7但>0．5者為中度；肝臟／脾臟C11比值≤O．5者為重度。當前第22頁\共有44頁\編于星期五\13點中度脂肪肝當前第23頁\共有44頁\編于星期五\13點重度脂肪肝:肝脾CT值分別為17/62HU當前第24頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝硬化超聲：①小結節(jié)性肝硬化，肝表面呈波紋狀，肝內回聲密度增強。肝內血管減少或顯示不清②門脈高壓征像：門脈＞13MM，胃左靜脈4＞MMCT:①肝葉比例失調，左葉及尾葉增大。肝葉表面凹凸不平，邊緣鈍，肝裂增寬，肝實質未見再生結節(jié)。②門脈高壓、脾大、腹水，靜脈曲張等。③動態(tài)掃描及強化時間延遲時間增加。當前第25頁\共有44頁\編于星期五\13點肝硬化失代償期期患者當前第26頁\共有44頁\編于星期五\13點彌漫性肝硬化伴腹水當前第27頁\共有44頁\編于星期五\13點肝硬化、HCC伴脾大當前第28頁\共有44頁\編于星期五\13點組織病理學診斷酒精性肝病病理學改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細胞脂肪變性。依據(jù)病變組織是否伴有炎癥反應和纖維化，可分為：單純性脂肪肝、酒精性肝炎肝纖維化肝硬化。當前第29頁\共有44頁\編于星期五\13點單純性脂肪肝依據(jù)肝細胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標本量的范圍，分為4度（F0-4）：F0<5%肝細胞脂肪變；F15%-33%肝細胞脂肪變;F233%-66%肝細胞脂肪變；F366%-75%肝細胞脂肪變；F475%以上肝細胞脂肪變。當前第30頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝炎酒精性肝炎時肝脂肪變程度與單純性脂肪肝一致分為4度（F0-4），依據(jù)炎癥程度分為4級（G0-4）：G0無炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細胞，腺泡內散在個別點灶狀壞死和中央靜脈周圍炎；G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細胞，腺泡內點狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體，門管區(qū)輕度至中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細胞，腺泡內點灶狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體，門管區(qū)中度炎癥和（或）門管區(qū)周圍炎癥；G4融合性壞死和（或）橋接會死；當前第31頁\共有44頁\編于星期五\13點肝纖維化依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，將肝纖維化分為4期(So～4)：S0：無纖維化；s1：腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周／細胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化；s2：纖維化擴展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；S3：腺泡內廣泛纖維化，局灶性或廣泛的橋接纖維化；s4：肝硬化。當前第32頁\共有44頁\編于星期五\13點肝硬化肝小葉結構完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，為小結節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維問隔有否界面性肝炎，分為活動性和靜止性。當前第33頁\共有44頁\編于星期五\13點鑒別診斷非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更強調AST/ALT比值，AST/ALT＞2應考慮ALD病毒性肝炎藥物性肝炎中毒性肝損傷自身免疫性肝炎代謝性肝病當前第34頁\共有44頁\編于星期五\13點嚴重程度評價指標綜合臨床實驗室指標（compositeclinicallaboratoryindex,CCLI）;Maddrey判別函數(shù)（discriminationfunction,DF）:4.6x(凝血酶原時間-對照值)+血清總膽紅素（mg/dL）,當DF＞32，提示預后不良，2月內死亡率高達50%。Child-Pugh分級終末期肝病模型Glasgow酒精性肝炎評分（Glasgowalcoholichepatitisscore）當前第35頁\共有44頁\編于星期五\13點預后處于晚期、不可逆階段的患者即使戒酒也不能改善預后。

急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初幾周惡化?？赡苄枰?-6個月才能緩解，并且20％％~50％死亡。那些凝血酶原時間明顯延長，對于肌肉注射維生素K無反應，血清膽紅素超過20毫克者預后極差。酒精性肝炎即使戒酒緩解也很慢。

影響生存的因素包括年齡、飲酒量、AST:ALT比值和組織學及臨床疾病的嚴重程度當前第36頁\共有44頁\編于星期五\13點酒精性肝病治療進展戒酒營養(yǎng)支持藥物治療抗肝纖維化治療并發(fā)癥治療肝移植當前第37頁\共有44頁\編于星期五\13點戒酒戒酒是治療酒精性肝病的最重要的措施，戒酒過程中應注意防治戒斷綜合征。（包括酒精依賴者，神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)與戒酒有關，多呈現(xiàn)急性發(fā)作過程，常有四肢抖動及出汗等癥狀；嚴重者有戒酒性抽搐或癲癇樣痙攣發(fā)作。當前第38頁\共有44頁\編于星期五\13點營養(yǎng)支持在戒酒基礎上提供優(yōu)質蛋白、高熱量、低脂飲食，并注意補充維生素及葉酸等，必要時補充以支鏈氨基酸為主的復方氨基酸制劑。蛋白質1-1.5g/kg體重/天總熱量=1.2-1.4X休息狀態(tài)下能量消耗（30Kcal/kg體重）當前第39頁\共有44頁\編于星期五\13點藥物治療1對抗和改善乙醇代謝藥物：美他多辛（維生素B6衍生物）2抗氧化劑：GSH前體藥（GSHprodrugs):還原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普羅寧維生素和微量元素:vitB、vitC、vitE硒、鋅錳（SOD）輔酶Q抗氧化或脂質過氧化：熊去氧膽酸（UDCA）、磷脂酰膽堿、水飛薊素、?；撬帷-肉堿、美他多辛、別嘌醇、鈣通道阻滯劑、己酮可可堿當前第40頁\共有44頁\編于星期五\13點3

丙硫氧嘧啶:實驗研究可以減輕ALD大鼠肝腺泡3區(qū)缺氧狀態(tài)4

金屬硫因蛋白：一種含較多半胱氨酸殘基的蛋白質，參與體內微量元素調節(jié)，有清除氧自由基作用。5

抗內毒素藥物：①抑制腸道細菌生長---乳果糖、雙歧桿菌等②己酮可可