認(rèn)識(shí)免疫重建炎癥綜合征

A35-year-oldmalewithan8-yearhistoryofAIDSpresentedwitha3-dayhistoryofrecurrentfrontalheadaches,subjectivefeverandalteredmentalstatus.Hehadahistoryofnon-adherencetomedications,buthehadresumedantiretroviraldrugsforabout10weeks.Fourweekspriortopresentationtoourhospital,hehadbeendiagnosedwithcryptococcalmeningitis(CM)inanoutsidehospitalandhadreceiveda7daycourseofintravenousamphotericinB(lipidcomplexpreparation).Thiswasdiscontinuedduetoprogressiveacutekidneyinjuryandhewassubsequentlyplacedonhighdose(800mg)oralfluconazole(FLU)daily.CaseReportInfectiousDiseaseReports2014;volume6:5576當(dāng)前第1頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)CaseReportInfectiousDiseaseReports2014;volume6:5576當(dāng)前第2頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)CaseReportHewasreadmittedtothehospital5weekslaterwithrecurrentheadachesandfevers.MRIofhisbrainshowednochange.InfectiousDiseaseReports2014;volume6:5576當(dāng)前第3頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)HIVinfectionischaracterizedbyagradualreductioninthecountsofCD4+lymphocytes發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)命名起初：免疫修復(fù)疾病(imunereeonstitutiodisease，IRD)免疫重建病(immunereconstitutionsyndrome，IRS)鑒于宿主的炎性反應(yīng)在發(fā)病中的重要作用,DeSimone等首次提出免疫重建炎性綜合征。(immunereconstitutioninflammationsyndrome，IRIS)當(dāng)前第5頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)分枝桿菌引起的淋巴結(jié)病、結(jié)核病的異常表現(xiàn)進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病的惡化耶氏肺孢子菌肺炎弓形蟲(chóng)病的復(fù)發(fā)巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎病毒性肝炎……有些則可能表現(xiàn)為自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)根據(jù)涉及的感染性或非感染性因子的不同而不同IRISwhichmaymanifestasanewlyidentifiedopportunisticinfection(OI)inpreviouslyasymptomaticindividuals(unmaskingIRIS)orwithparadoxicalclinicalworseningofaknownOI(paradoxicalIRIS).當(dāng)前第6頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)IRIS的危害部分患者不能耐受現(xiàn)有的治療或?qū)RT藥物的作用產(chǎn)生懷疑自行停止ART；服藥的依從性降低，導(dǎo)致誘發(fā)HIV耐藥變異的產(chǎn)生與傳播，影響ART的遠(yuǎn)期治療效果和未來(lái)治療的選擇；增加住院率，降低患者生活質(zhì)量，提高艾滋病防治工作成本；IRIS的表現(xiàn)常被誤判為抗OI病原體治療無(wú)效所引起的一系列表現(xiàn)，導(dǎo)致對(duì)其治療方案的不適當(dāng)調(diào)整。少數(shù)患者因IRIS死亡；影響患者的遠(yuǎn)期免疫功能重建，研究表明部分發(fā)生IRIS的患者，ART3-4年后CD細(xì)胞的恢復(fù)仍受到影響。IntJInfectDis，2011;15:e408-e14.MedMycolCaseRep，2014;5:16-9.CurrInfectDisRep2013;15:583-93.當(dāng)前第7頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)艾滋病患者在接受ART后6個(gè)月內(nèi)IRIS的發(fā)病率：歐美發(fā)達(dá)國(guó)家為10％～15％。資源有限的發(fā)展中國(guó)家為20％～25％。絕大多數(shù)發(fā)生于治療的前3個(gè)月。IRIS的發(fā)病率JpnJIdeaDis，2008，61：205-9.AIDS，2008，22：601-10.當(dāng)前第8頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)體液免疫相關(guān)的輔助性T細(xì)胞在介導(dǎo)機(jī)體與外源性抗原的免疫反應(yīng)中起重要作用。同源性配體激發(fā)Th0細(xì)胞(初始CD4+T細(xì)胞)在不同細(xì)胞因子的作用下進(jìn)行分化。Th1細(xì)胞能分泌γ干擾素(interferonγ，IFN-γ)，引起前炎癥反應(yīng)。Th2細(xì)胞能分泌抗炎和免疫抑制性細(xì)胞因子[如interleukin10，IL-10)。Th3細(xì)胞能分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowthfactorβ，TGF-β)。Th2細(xì)胞能抑制Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及其細(xì)胞功能。一個(gè)正常功能的免疫系統(tǒng)是基于Th1和Th2功能的平衡。IRIS的發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第9頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)SchematicdiagramdemonstratingtheproposedpathogenesisofPR/IRISinrelationtotime,mycobacterialload,andtheimmuneresponse.Thelowerpanelshowspathogenesisinthenon-PR/IRIScontext,whereinmycobacterialburdenandtheimmuneresponse/inflammationarecloselycoupledtemporally,andwhereinflammation(andclinicalfeatures)resolvesintandemwithmycobacterialburdenwhentreatmentisinitiated.TheupperpanelshowspathogenesisinthecontextofPR/IRIS,whereinthebaselineimmunocompromisedphenotypemeansthereisexcessivemycobacterialoutgrowthinapoorlyinflamedenvironment.Whentreatmentisinitiatedthatreversesimmunocompromise,anexcessivelyexuberantinflammatoryresponsedevelops(PR/IRIS)withsymptomstemporallydistinctfromthosearisingaspartoftheoriginaluntreatedinfection.L.C.K.Belletal./InternationalJournalofInfectiousDiseases32(2015)39–4543當(dāng)前第10頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)IRIS的發(fā)病機(jī)制免疫抑制狀態(tài)緩解所誘發(fā)的病原特異性免疫及炎癥反應(yīng)的重建是IRIS最可能的發(fā)病基礎(chǔ)。目前認(rèn)為IRIS的發(fā)生可能與以下方面的因素有關(guān)：感染性或非感染性抗原的存在；ART后機(jī)體免疫功能的變化。當(dāng)前第11頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，新生隱球菌具有免疫調(diào)節(jié)能力，能抑制Th1細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞反應(yīng)。隱球菌性腦膜炎患者體內(nèi)可檢測(cè)到IFN-γ和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)的表達(dá)下調(diào)，伴或不伴有腦脊液中IL-10水平升高。在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)與臨床癥狀改善并行的腦脊液中IFN-γ表達(dá)升高。格特隱球菌感染的腦膜炎患者在接受有效抗真菌治療后，真菌從原有病灶完全被清除，但免疫反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)Th2向Th1反應(yīng)的轉(zhuǎn)變，并伴隨炎癥性臨床表現(xiàn)加重。ClinInfectDis，2004，39(8)：e78-e82隱球菌當(dāng)前第12頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)感染性或非感染性抗原的存在機(jī)會(huì)感染的抗原負(fù)荷可能是IRIS的危險(xiǎn)指標(biāo)ART前患播散性結(jié)核或肺外結(jié)核的患者與單純肺結(jié)核比較，ART后發(fā)生IRIS的可能性更大。伴有播散性隱球菌血癥的患者與無(wú)隱球菌血癥的單純隱球菌感染者相比，IRIS的發(fā)病率高6倍。腦脊液中隱球菌抗原滴度高和真菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性者是開(kāi)始ART后發(fā)生IRIS的危險(xiǎn)因子。當(dāng)前第13頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)這種抗原可能是完整的“臨床靜止的病原體”、死亡或?qū)⒁劳龅牟≡w，因臨床隱匿感染顯性化而引起的IRIS，以非典型性加重的炎性反應(yīng)為特征，提示抗原特異性免疫反應(yīng)的重建。這些特征可與某些ART患者因免疫修復(fù)遲緩而發(fā)生的機(jī)會(huì)感染相區(qū)別。感染性或非感染性抗原的存在當(dāng)前第14頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)ART后機(jī)體免疫功能的變化基線CD細(xì)胞計(jì)數(shù)既往未進(jìn)行過(guò)ART并有艾滋病晚期疾病的患者中較常發(fā)生IRIS，CD細(xì)胞<200cells／μl易發(fā)生IRIS。免疫抑制的程度可能在兩個(gè)方面影響IRIS的發(fā)生：CD細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn)越高；其次，免疫系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害可能破壞宿主的調(diào)節(jié)機(jī)制。IRIS在CD細(xì)胞>350cells／μl的患者中極少發(fā)生。當(dāng)前第15頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)IRIS與ART后患者免疫重建的程度的關(guān)系早期診斷IRIS時(shí)將CD4細(xì)胞上升作為主要依據(jù)。近來(lái)一些病例研究表明，CD細(xì)胞百分率或CD4／CD8比值的升高與IRIS相關(guān)。研究結(jié)果的不同可能與人種及研究方案的不同有關(guān)；另外，也可能與IRIS缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同病原體引起的IRIS的免疫病理機(jī)制存在差異有關(guān)。當(dāng)前第16頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)淋巴細(xì)胞質(zhì)量或表型的變化ART后CD細(xì)胞數(shù)量的增加。較早出現(xiàn)的是記憶細(xì)胞的活化(CD4+CD45RO+)這種抗原特異性免疫反應(yīng)的有限恢復(fù)至少與IRIS的早期病例有關(guān)。而白介素2和粒-巨細(xì)胞集落刺激因子可能促進(jìn)抗原特異性CD細(xì)胞的增殖，有助于細(xì)胞內(nèi)病原體(如分枝桿菌)的快速清除，可能作為IRIS免疫治療的一個(gè)突破點(diǎn)。當(dāng)前第17頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)是高抗原負(fù)荷的結(jié)果？是重建的免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)？是炎性細(xì)胞因子過(guò)多？是因?yàn)椴荒墚a(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子所致的免疫失調(diào)？上述因素間可能相互作用：對(duì)IRIS易感的患者，ART后免疫穩(wěn)態(tài)失衡，在抗原的激發(fā)下，炎性反應(yīng)加劇，控制炎性反應(yīng)的機(jī)制被打破，出現(xiàn)病理的炎性反應(yīng)。在基因水平上存在對(duì)IRIS的易感性IRIS發(fā)生機(jī)制小結(jié)：當(dāng)前第18頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)對(duì)于免疫受損合并深部真菌感染等OI的患者，仍然沒(méi)有一個(gè)可供臨床醫(yī)生參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其診斷依據(jù)是典型的炎性癥狀、體征及經(jīng)驗(yàn)性的影像學(xué)表現(xiàn)，而不是對(duì)免疫狀態(tài)的檢測(cè)。IRIS的診斷L.C.K.Belletal./InternationalJournalofInfectiousDiseases32(2015)39–4540當(dāng)前第19頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)在給予適當(dāng)有效治療的情況下，原有臨床表現(xiàn)的再現(xiàn)或進(jìn)一步加重，或出現(xiàn)了新的炎癥性表現(xiàn)。出現(xiàn)的這些臨床表現(xiàn)不能用原有感染、新發(fā)感染以及治療的不良反應(yīng)來(lái)解釋。IRIS也可見(jiàn)于免疫功能正常的患者。IRIS的診斷當(dāng)前第20頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)IRIS的診斷（發(fā)生在HIV感染者）主要指標(biāo)：接受ART后出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染或腫瘤的非典型表現(xiàn)HIV病毒載量下降(至少一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))；次要指標(biāo)：CD4計(jì)數(shù)升高對(duì)相關(guān)抗原的特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)(如對(duì)分枝桿菌抗原的遲發(fā)性超敏反應(yīng))無(wú)需特殊抗微生物治療或腫瘤化療，繼續(xù)ART后部分患者病情可自行緩解(排除藥物毒副作用)。當(dāng)前第21頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)IRIS的鑒別診斷當(dāng)前第22頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)新生隱球菌相關(guān)IRS的典型臨床表現(xiàn)為淋巴腺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病加重，或出現(xiàn)皮膚軟組織病灶。IRS中的肉芽腫，特別是淋巴結(jié)肉芽腫，常出現(xiàn)無(wú)菌性壞死，而不是化膿性表現(xiàn)。組織胞漿菌病伴IRS的發(fā)生，常表現(xiàn)為局限性或多發(fā)性淋巴腺炎，及其相應(yīng)的梗阻或壓迫癥狀；不像典型感染時(shí)出現(xiàn)的組織細(xì)胞滲出炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)膿腫、軟組織或骨關(guān)節(jié)病性損害、眼葡萄膜炎等。IRIS的鑒別診斷當(dāng)前第23頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)曲霉病患者在經(jīng)過(guò)有效治療并出現(xiàn)確切好轉(zhuǎn)前，會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高過(guò)程，此期患者肺部炎癥、組織細(xì)胞滲出會(huì)進(jìn)一步加重。曲霉病并發(fā)IRS時(shí)，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是原有臨床表現(xiàn)再現(xiàn)或加重，并出現(xiàn)肺部影像學(xué)表現(xiàn)加重。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肉芽腫可有助于診斷IRS。在給予患者適當(dāng)抗真菌治療后出現(xiàn)的高鈣血癥。ClinInfectDis，2000，30(6)：882-892．IRIS的鑒別診斷當(dāng)前第24頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\22點(diǎn)預(yù)防在患者發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制之前開(kāi)始ART。因?yàn)閲?yán)重免疫抑制可能增加機(jī)會(huì)感染的機(jī)會(huì)，本身就是IRIS發(fā)生的高危因素。

OnetheoreticaladvantagetotheearlyuseofARTinpatientswithcryptococcalmeaningitisthattheassociatedimmunereconstitutionshouldimproveclearanceofthefungalorganisms.ameta-analysisof2publishedrandomizedcontrolledtrialsshowednostatisticallysignificantdifferenceinmortalitybetweenCMpatientswithearly(<4weeks)versusdelayedinitiationofART(>4weeks).AprospectivestudyconductedamongART-na?vepatientsinBotswanashowednobenefitofearlyinitiationofART(within7days