醫(yī)學(xué)專題-化療與靶向如何實(shí)現(xiàn)共贏

靶向與化療如何(rúhé)實(shí)現(xiàn)“共贏”鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院河南省肺癌診療(zhěnliáo)中心王啟鳴第一頁(yè)，共三十一頁(yè)。兩個(gè)(liǎnɡɡè)問(wèn)題化療的基礎(chǔ)地位(dìwèi)是否已經(jīng)動(dòng)搖？

靶向治療的時(shí)代是否已經(jīng)來(lái)臨？

第二頁(yè)，共三十一頁(yè)。NSCLC：從病理(bìnglǐ)分型到分子分型的演變NSCLC不再(bùzài)是一個(gè)疾病，而是一組疾病，需要分類治療2013Histology-basedsubtypingadenocarcinomaMolecular-basedsubtyping2004年關(guān)鍵是分子(fēnzǐ)基因的檢測(cè)第三頁(yè)，共三十一頁(yè)。JAMAMay21,2014Volume311,Number193.5年2.4年2.1年驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)(jiǎncè)和靶向治療第四頁(yè)，共三十一頁(yè)。晚期(wǎnqī)NSCLC初治分流圖晚期NSCLC鱗癌腺癌、大細(xì)胞癌和組織學(xué)類型不明確型NSCLC需進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測(cè)在非吸煙人群或小標(biāo)本或混合病理類型的標(biāo)本中需進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測(cè)EGFR突變陽(yáng)性根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測(cè)ALK陽(yáng)性EGFR突變ALK陰性或未知第五頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt指南推薦：對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應(yīng)根據(jù)(gēnjù)PS評(píng)分選擇合適的治療策略如：化療，化療聯(lián)合抗血管生成(shēnɡchénɡ)藥物，最佳支持治療，靶向治療等等第六頁(yè)，共三十一頁(yè)。指南推薦：EGFR敏感突變的NSCLC,一線(yīxiàn)治療首選EGFR-TKI一線化療(huàliáo)前，檢測(cè)出EGFR敏感突變的NSCLC,應(yīng)首選EGFR-TKI第七頁(yè)，共三十一頁(yè)。八項(xiàng)隨機(jī)研究(yánjiū)奠定了TKI在

EGFR基因突變陽(yáng)性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者(huànzhě)，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變(jīyīntūbiàn)陽(yáng)性患者TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月第八頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，

八大研究顯示，TKI顯著提高了短期療效(liáoxiào)即PFS；

那么，能否也會(huì)影響患者OS呢？對(duì)于(duìyú)EGFR基因突變陽(yáng)性患者.第九頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt兩項(xiàng)大型III期臨床研究(Lux-Lung3/6)數(shù)據(jù)的匯總(huìzǒng)分析提示：

EGFR(+)一線TKI治療較化療顯著延長(zhǎng)OSYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.合并(hébìng)OS常見突變合并OS：突變(tūbiàn)分類第十頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯pptAfatinib帶來(lái)的新思考(sīkǎo)EGFR突變患者仍需細(xì)分--19Del和21mutation是不同的疾?。縀GFR突變患者如何全程管理--如何更好的治療(zhìliáo)21突變患者？--一線如何選擇TKI？--Afatinib的耐藥模式等同于Gefitinib和Erlotinib？第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性(yángxìng)患者，靶向已經(jīng)成為今天一線治療難以撼動(dòng)的選擇，然而OS的延長(zhǎng)仍需借助化療，在靶向基礎(chǔ)上如何利用傳統(tǒng)化療這一武器來(lái)提高患者的總生存呢？.第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt化療在EGFR突變陽(yáng)性患者(huànzhě)治療中的應(yīng)用13EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時(shí)，化療是否可與其協(xié)同以提高療效(liáoxiào)？一線化療期間，檢測(cè)出突變陽(yáng)性，應(yīng)如何處理？第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯pptEGFRTKI耐藥后治療(zhìliáo)選擇EGFRTKI耐藥繼續(xù)(jìxù)TKI治療加或換化療(huàliáo)局部治療獲益程度？合適患者？TKI+化療？或化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床研究ASPIRATION研究第三代EGFRTKIIMPRESS研究回顧性研究第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯pptEGFRTKI耐藥后治療(zhìliáo)策略EGFRTKI獲得性耐藥繼續(xù)(jìxù)TKI治療？加或換化療(huàliáo)？局部治療？繼續(xù)TKI,PFS獲益3.1月，針對(duì)無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展單用化療TonyMork教授：盡可能長(zhǎng)時(shí)間的TKI治療，然后，換用化療。寡轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)灶/尤其是CNS轉(zhuǎn)移新藥臨床研究AZD9291ORR61%，PFS>9.6月第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt化療(huàliáo)與靶向的序貫作用協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增強(qiáng)化療(huàliáo)的促凋亡作用DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.化療EGFR-TKI凋亡細(xì)胞周期化療誘導(dǎo)M期阻滯與凋亡，并為EGFR-TKI增強(qiáng)MG2SG1第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt耐藥后持續(xù)TKI之外的其他(qítā)選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無(wú)TKI無(wú)TKI重新生長(zhǎng)化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt吉非替尼的再治療(zhìliáo)入組標(biāo)準(zhǔn)：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒(méi)有接受過(guò)根治性外科手術(shù)或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長(zhǎng)期SD(6個(gè)月以上)主要目的(mùdì)：評(píng)估治療策略對(duì)總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2013Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時(shí)間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)。EGFRM+一線(yīxiàn)吉非替尼二線(èrxiàn)化療三線(sānxiàn)吉非尼替治療有效≥6個(gè)月1stPD2ndPD治療有效≥4個(gè)周期療效安全性生活質(zhì)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EGFR入組CTONG1304研究：該項(xiàng)目由南京軍區(qū)總院牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結(jié)果第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt化療(huàliáo)在EGFR突變陽(yáng)性患者治療中的應(yīng)用21EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時(shí)，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測(cè)出突變陽(yáng)性(yángxìng)，應(yīng)如何處理？第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt一線治療(zhìliáo)的理念被不斷豐富——

FAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后主要終點(diǎn)(zhōngdiǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全組人群(rénqún)HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.陽(yáng)性結(jié)果僅來(lái)自EGFR突變亞組毒性？國(guó)情？后續(xù)治療選擇？EGFR突變?nèi)巳旱诙?yè)，共三十一頁(yè)。一線治療的理念被不斷豐富——

EGFR-TKI與化療(huàliáo)同期VS.序貫(NEJ005)同期方案在PFS、OS及緩解(huǎnjiě)率方面可能更具優(yōu)勢(shì)(仍待進(jìn)一步評(píng)估)同期方案已經(jīng)選擇作為吉非替尼單藥的對(duì)照用于NEJ009研究OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。NEJ009：研究(yánjiū)設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變?nèi)虢M患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽(yáng)性﹡可測(cè)量病灶PS0-1一線治療R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認(rèn)GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽(yáng)性結(jié)果

次要終點(diǎn)：PFSRR毒性QOLInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt化療在EGFR突變(tūbiàn)陽(yáng)性患者治療中的應(yīng)用25EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時(shí)，化療是否(shìfǒu)可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測(cè)出突變陽(yáng)性，應(yīng)如何處理？第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯ppt指南(zhǐnán)推薦：一線化療期間檢測(cè)出EGFR

突變陽(yáng)性的治療策略

一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽(yáng)性(yángxìng)應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI。第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。編輯pptnEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingch