藥物理化性質(zhì)與藥物活性課件

第二章藥物理化性質(zhì)與藥物活性2.熟悉藥物解離常數(shù)（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系3.了解藥物取代基對(duì)溶解度和解離常數(shù)的影響溶解度、脂水分配系數(shù)和解離常數(shù)對(duì)藥效的影響

1.掌握章節(jié)目標(biāo)【案

例

導(dǎo)

入】1864年12月6日，德國(guó)科學(xué)家拜耳（AdolfvonBaeyer，1835—1917）合成了巴比妥酸，這是一種極為重要的藥物前體。1902年，拜耳的學(xué)生費(fèi)歇爾制備出巴比妥酸的一個(gè)衍生物二乙基巴比妥酸。費(fèi)歇爾的朋友梅林（JosephvonMering，1849—1908年）用狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，巴比妥類(lèi)化合物具有普遍的催眠特性。巴比妥類(lèi)藥物迅速成為了當(dāng)時(shí)最為有效的催眠藥。接下來(lái)，沃爾維勒與同事泰本（DonaleeL.Tabern）合成了戊巴比妥鈉，可以口服，商品名為耐波他。由于耐波他維持效力時(shí)間長(zhǎng)，而且價(jià)廉，很快成為安眠藥之首選。1932年，沃爾維勒與泰本又合成了可以靜脈注射的巴比妥類(lèi)藥物——硫噴妥鈉，由于其中存在硫原子，可以使藥物分子在體內(nèi)迅速消除。這一特性使得它相比于長(zhǎng)效的巴比妥類(lèi)藥物，更為安全。而今，硫噴妥鈉主要用于誘導(dǎo)麻醉，使患者迅速進(jìn)入麻醉期，以避免誘導(dǎo)期的不良反應(yīng)。思考題2.1：為什么巴比妥酸沒(méi)有鎮(zhèn)靜催眠作用，而5,5而取代其衍生物如巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥和硫噴妥鈉有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用？

圖2-1藥物在體內(nèi)的基本過(guò)程藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何影響生物活性。而藥物的結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。概述藥物分類(lèi)非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其某種特異的空間關(guān)系，并與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)。理化性質(zhì)與生物活性藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，必須通過(guò)各種生物膜，才能到達(dá)作用部位或受體部位。藥物分布到作用部位并且在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。設(shè)計(jì)新藥時(shí)必須考慮到化合物的理化性質(zhì)。

理化性質(zhì)是指一個(gè)分子所包含的官能團(tuán)對(duì)其酸堿性、水溶性、分配系數(shù)、晶體結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)等的影響。第一節(jié)藥物的溶解度、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響一、藥物的溶解度對(duì)藥效的影響水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液中需要有一定的水溶性，用親水性表示藥物在水中的溶解度。1.通過(guò)脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)需要有一定的脂溶性，用親脂性表示藥物在類(lèi)脂質(zhì)中的溶解度。2.當(dāng)藥物脂溶性較低時(shí)，隨著脂溶性的增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。親水性親脂性親水性或親脂性過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利的影響如鏈霉素等氨基糖苷類(lèi)抗生素水溶性較大，脂溶性小，口服不易透過(guò)生物膜，吸收差，生物利用度低，因而需注射給藥。脂溶性藥物可與細(xì)胞膜的磷脂雙分子層相互融合，易于吸收。

如硝酸甘油可以直接舌下含服，吸收快，起效迅速。藥物的溶解度要求：⊙既要有一定的水溶性⊙又要有一定的脂溶性即兩親性,有利于吸收和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)鏈霉素硝酸甘油表2-1藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學(xué)分類(lèi)

分類(lèi)親水/親脂性特點(diǎn)藥物舉例I型兩親性高水溶解性高滲透性普萘洛爾、馬來(lái)酸依那普利、鹽酸地爾硫等II型親脂性低水溶解性高滲透性雙氯芬酸、卡馬西平、匹羅昔康等Ⅲ型水溶性高水溶解性低滲透性雷尼替丁、那多諾爾、阿替洛爾等Ⅳ型疏水性低水溶解性低滲透性特非那定、酮洛芬、呋塞米等多晶型對(duì)溶解度的影響藥物由于結(jié)晶條件不同，分子間的鍵合方式和相對(duì)排列可能發(fā)生變化，往往形成多晶型現(xiàn)象。一般藥物多晶型中亞穩(wěn)定型比穩(wěn)定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度等，但亞穩(wěn)定型自由能較大，某些情況下能自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，使藥效降低。圖2-2呋塞米在不同溶劑中結(jié)晶得到的晶體形貌晶型溫度（℃）ⅠⅡⅢⅣ300.3110.2820.3260.463400.3500.3390.3680.506500.4100.4060.4370.515表2-2Ⅰ~Ⅳ型阿戈美拉汀的溶解度(μg/mL)二、藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素脂水分配系數(shù)(partitioncoefficient)：通常指藥物在互不相溶的兩相溶劑中分配達(dá)到平衡時(shí)，在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比，常用P來(lái)表示。常用來(lái)評(píng)價(jià)藥物的親水性和親脂性大小。（一）脂水分配系數(shù)的定義P值越大，則脂溶性越高。由于P的數(shù)值較大，常用其對(duì)數(shù)lgP表示。藥物在水相中的濃度藥物在生物非水相的濃度，測(cè)定時(shí)常用正辛醇為溶劑；藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。當(dāng)藥物分子中引入—COOH、—NH2、—OH等極性基團(tuán)時(shí)，將使水溶性增強(qiáng)。如在藥物分子中引入—OH，可使脂水分配系數(shù)下降，—O—代替—CH2—成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。藥物中引入烴基、鹵素原子使脂溶性增高。（二）脂水分配系數(shù)的影響因素二、藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素一般來(lái)說(shuō)，脂水分配系數(shù)應(yīng)有一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。三、藥物活性與藥物的脂水分配系數(shù)的關(guān)系（一）藥物的吸收與分配系數(shù)有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需具有較大的脂水分配系數(shù)才能通過(guò)血腦屏障如巴比妥類(lèi)藥物的吸收與其分配系數(shù)密切相關(guān)，lgP

在0.5~2之間能有效吸收。靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物穿透血腦屏障的能力是至關(guān)重要腦/血分配系數(shù)(logBB)來(lái)描述，辛醇-水分配系數(shù)對(duì)血腦分配的影響很大。其他常用藥物紫杉醇屬于二萜類(lèi)化合物物，水溶性很差（0.03mg/mL），口服生物利用度低，難以制成合適制劑，可以將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，改善其水溶性，進(jìn)而提高生物利用度。三、藥物活性與藥物的脂水分配系數(shù)的關(guān)系（二）藥物的活性與分配系數(shù)有關(guān)化合物分配系數(shù)（橄欖油/水）抑菌有效稀釋度8-羥基喹啉672000008-羥基-1,5-吡啶并吡啶<0.02<8008-羥基-1,6-吡啶并吡啶1<8008-羥基-1,7-吡啶并吡啶0.1<8005-羥基喹唑啉5130008-羥基噌啉6130004-丙基-8-羥基喹啉145100000表2-38-羥基喹啉類(lèi)化合物的分配系數(shù)對(duì)抑菌作用的影響一、藥物解離常數(shù)（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系第二節(jié)藥物的酸堿性、解離度、pKa對(duì)藥效的影響藥物的解離度反映藥物在水中離子化的程度用解離常數(shù)（pKa）來(lái)表示解離度與藥效多數(shù)藥物為弱酸或弱堿其離子型和分子型同時(shí)存在藥物常以分子型通過(guò)生物膜進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型而發(fā)揮作用（一）離子型和分子型藥物的比例計(jì)算酸性藥物：pKa值?pH值時(shí)，分子型藥物所占比例高于離子型，且隨著pH值減?。此嵝栽鰪?qiáng)），分子型濃度增大；當(dāng)pKa

值=pH值時(shí)，分子型和離子型藥物各占一半。

苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.5)在酸性的胃液中幾乎不解離，以分子型存在，易在胃中吸收。堿性藥物：[HA]和[B]：分子型酸/堿藥物濃度，[A-]和[HB+]：離子型酸/堿藥物濃度弱堿性藥物如奎寧、麻黃堿在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收；而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。堿性極弱的藥物如咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離很少，在胃中易被吸收。強(qiáng)堿性藥物如胍乙啶在整個(gè)胃腸道中多是離子型的，以及完全離子化的季銨鹽類(lèi)如泮庫(kù)溴銨和磺酸類(lèi)藥物，消化道吸收很差。（二）藥物的解離度與其生物活性關(guān)系表2-5磺胺類(lèi)藥物解離度對(duì)抑菌作用的影響藥物pKa值最低有效濃度在pH=7時(shí)的解離百分?jǐn)?shù)氨苯磺胺10.4825000.03磺胺吡啶8.5203.4磺胺噻唑7.12461.5磺胺嘧啶6.48480.0二、藥物的酸堿性、解離度與中樞作用（一）酸堿性、解離度與中樞效應(yīng)弱酸、弱堿藥物在體液中部分解離，其分子型藥物易透過(guò)血-腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，隨后電離成離子型藥物而發(fā)揮作用。改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時(shí)會(huì)對(duì)弱酸或弱堿性藥物的解離常數(shù)產(chǎn)生較大的影響，從而影響中樞活性。例如：取代的巴比妥酸藥物在pH值為7.4時(shí)解離度和作用的密切相關(guān)。名稱(chēng)pKa

分子型（%）

離子型（%）

作用巴比妥酸4.120.05299.48無(wú)效5-苯基巴比妥酸3.750.02299.78無(wú)效苯巴比妥7.4043.7056.30長(zhǎng)效異戊巴比妥7.975.9724.03中效戊巴比妥8.079.9220.08短效海索比妥8.4090.919.89超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－1000無(wú)效表2-6巴比妥類(lèi)藥物的在pH7.4時(shí)解離度和作用的關(guān)系二、藥物的酸堿性、解離度與中樞作用（二）酸堿性、解離度與中樞不良反應(yīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物，在外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用的同時(shí)，如果有部分能透過(guò)血-腦屏障達(dá)到中樞，則會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。酮替芬、氯苯那敏：藥物脂溶性較大，且不易電離，分子型藥物較多，最大的副作用是嗜睡、疲倦無(wú)力和記憶減退等中樞抑制效應(yīng)。西替利嗪：結(jié)構(gòu)中具有羧基和氨基，在生理pH值條件下易解離成離子型，不易透過(guò)血-腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，幾乎無(wú)中樞抑制效應(yīng)，屬于非鎮(zhèn)靜性抗過(guò)敏藥?？赏ㄟ^(guò)結(jié)構(gòu)修飾改變藥物的酸堿性與溶解性，降低藥物的不良反應(yīng)。多柔比星：既有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此有很強(qiáng)的藥理活性。但是這類(lèi)抗生