高血壓立體化管理的優(yōu)選藥物

高血壓立體化管理的優(yōu)選藥物第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二我國心腦血管事件高發(fā)美國中國經年齡調整總的心血管疾病、冠心病、腦卒中死亡率的變化1900-1996美國標化死亡率(1/10萬)冠心病腦卒中總的心血管疾病1002003004005000190019201940196019901996年腦卒中冠心病中國心血管病報告2012MMWRWeeklyAugust6,1999/48(30);649-656年第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二SBP下降10mmHg腦卒中死亡率下降40%冠心病死亡率下降30%降壓治療顯著降低心腦血管事件風險有效控制高血壓是減少心血管事件關鍵SBP下降2mmHg腦卒中死亡率下降10%冠心病死亡率下降7%LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903-1913.對61個前瞻性觀察研究進行薈萃分析共入選100萬成年人(基線時無血管疾病記錄).隨訪1270萬人-年為血壓和心血管疾病死亡率的關系提供更可信的更多的信息第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二為更多減少心腦血管事件

應進行高血壓立體化管理2013ESH/ESC歐洲高血壓管理指南根據血壓水平進行高血壓分級診室血壓推薦用于診斷高血壓，動態(tài)血壓監(jiān)測、家測血壓應被用于明確高血壓的診斷，以及最大程度上預測心血管風險根據初始的總體心血管風險決定治療策略根據血壓水平，將高血壓分為1級、2級和3級診室血壓是臨床診斷高血壓的標準方法。動態(tài)血壓監(jiān)測可評估血壓短時變異，家測血壓可評估血壓長期變異，預測心血管風險根據心血管總體風險，決定治療措施降壓的最終目的是為了最大限度地減少心腦血管事件。因此，應進行高血壓“分級、分類、分期”立體化管理2010中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011,39(7):579-616.TaskForceMembers,etal.EurHeartJ.2013Jul5.[Epubaheadofprint].第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二100120140160180200診室血壓家測血壓動態(tài)血壓分級

708090100110120舒張壓，mmHg收縮壓，mmHg分期分類無血管或靶器官損害有血管或靶器官損害血管或靶器官并發(fā)癥最新美國兩大高血壓指南再次強調

高血壓立體化管理理念——分級、分類、分期準確測量血壓，根據血壓水平，選用有效降壓藥物全面測量和管理不同時段血壓，選用優(yōu)化降壓藥物綜合測量血管與靶器官的結構與功能，根據心血管總體風險，選用強適應癥藥物強效持久保護胡大一.中國醫(yī)藥導刊.2013,15(9):1373-4.2.WeberMA,etal.JClinHypertens(Greenwich).2013Dec17.doi:10.1111/jch.12237.

3./article.aspx?articleid=1791497JNC8指南2013年ASH/ISH高血壓指南第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二替米沙坦強效降壓，優(yōu)于氯沙坦*P＜0.00001vs氯沙坦*收縮壓舒張壓替米沙坦組較氯沙坦組診室血壓額外降低幅度(mmHg)該薈萃分析檢索了PubMed數據庫1966至2007年發(fā)表的研究、Embase數據庫1980至2007年發(fā)表的研究及theCochranelibrary數據庫2007年之前收錄的文獻，共入選11項替米沙坦(40-80mg)與氯沙坦(50-100mg)降壓療效比較的隨機臨床試驗，納入1832名高血壓患者，其中10項研究(1792例)報道了診室血壓降幅。研究主要終點為收縮壓與舒張壓降幅。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較氯沙坦更強降低患者診室血壓，且二者耐受均良好*替米沙坦組與氯沙坦組診室血壓降幅比較XiGL,etal.AmJHypertens.2008;21(5):546-52.強效降壓第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二替米沙坦強效降壓，優(yōu)于纈沙坦TakagiH,etal.HypertensRes.2013;36(7):627-33.*P＜0.00001vs纈沙坦*收縮壓舒張壓替米沙坦組較纈沙坦組診室血壓額外降低幅度(mmHg)該薈萃分析檢索了PubMed、OVID數據庫2012年之前發(fā)表的研究，入選研究為替米沙坦與纈沙坦療效比較的前瞻性隨機對照試驗，且報道診室血壓結果。共入選17項研究，納入5422名高血壓患者。替米沙坦劑量范圍為20-80mg，纈沙坦劑量范圍為40-160mg。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較纈沙坦更強降低患者血壓，文獻未評估安全性和耐受性*替米沙坦組與纈沙坦組診室血壓降幅比較強效降壓第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.一項日本臨床研究：納入72例30歲以上的原發(fā)性高血壓患者。在為期2周的單盲安慰劑導入期后，患者隨機接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或纈沙坦治療4周，比較四種藥物對家測血壓的降壓效果。結果顯示，替米沙坦降低夜間血壓效果優(yōu)于坎地沙坦。研究未評估安全性及耐受性替米沙坦，強效降低家測血壓

優(yōu)于坎地沙坦坎地沙坦2-12mg(n=18)*P＜0.05vs坎地沙坦*替米沙坦10-40mg(n=18)夜間平均收縮壓降幅(mmHg)用藥4周后，家測收縮壓變化持久降壓第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.*P＜0.05vs氯沙坦#收縮壓舒張壓氯沙坦25-100mg(n=18)替米沙坦10-40mg(n=18)家測血壓降幅(mmHg)#清晨收縮壓舒張壓家測血壓降幅(mmHg)夜間*#

P＜0.01vs氯沙坦納入72例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者，分別接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦治療4周。比較四者的降壓效果替米沙坦，強效降低家測血壓

優(yōu)于氯沙坦持久降壓第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二SasakiT,etal.HypertensRes.2008,31(5):921-9清晨SBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奧美沙坦20mg/d*P＜0.005vs.基線#P＜0.01vs.奧美沙坦替米沙坦40mg/d清晨DBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奧美沙坦20mg/d**P＜0.05vs.基線

##P＜0.05vs.奧美沙坦00基線第3個月第6個月基線第3個月第6個月替米沙坦40mg/d一項開放標簽研究，納入20例伴慢性心衰和代謝綜合征的高血壓患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治療3個月以上，研究開始時換用奧美沙坦20mg/d治療3個月，隨后再換用替米沙坦40mg/d治療3個月。比較二者的降壓療效替米沙坦，強效降低家測血壓

優(yōu)于奧美沙坦持久降壓第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二替米沙坦，24小時強效降壓

優(yōu)于氯沙坦MallionJ,etal.JHumHypertens.1999;13(10):657-64.*234567891011121314151617181920212223240-2-4-6-8-10-12-14-16-18******氯沙坦50mg(n=50)美卡素?40mg(n=52)*P＜0.05vs氯沙坦服藥后時間(h)24小時平均收縮壓降幅(mmHg)1用藥6周后，24小時收縮壓變化一項多國家、多中心、雙盲和雙模擬的隨機對照研究，共納入233例輕度至中度高血壓患者。在為期4周的單盲安慰劑導入期后，患者進入6周雙盲治療階段，隨機給予替米沙坦40mg(n=57)、替米沙坦80mg(n=54)、氯沙坦50mg(n=57)、或安慰劑(n=55)治療。比較各組24小時降壓療效和安全性。結果顯示，替米沙坦降壓效果優(yōu)于氯沙坦，兩組均能很好地耐受，不良反應為輕至中度，且大多數副作用被認為與研究藥物無關持久降壓第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二給藥后時間(h)24小時平均收縮壓降幅(mmHg)纈沙坦160mg(n=431)美卡素?80mg(n=437)123456789101112131415161718192021222324MICADOI&II研究：一項多中心、雙盲/模擬劑量滴定的隨機對照試驗，930例高血壓患者隨機分為替米沙坦80mg組，基線血壓為149.1/93.4mmHg或纈沙坦160mg組，基線血壓為149.1/92.9mmHg。經6-8周的治療后，比較兩組的24小時ABPM值。結果顯示，替米沙坦降壓效果優(yōu)于纈沙坦，兩組均耐受良好-15-14-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10P=0.0095LacourcièreY,etal.BloodPressMonit.2004;9(4):203-10.P=0.0126P=0.0066替米沙坦，24小時強效降壓

優(yōu)于纈沙坦用藥6-8周后，24小時收縮壓變化持久降壓第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.一項前瞻性、隨機開放盲法終點平行對照研究，共納入145例中度高血壓患者。在經過2周洗脫期后，126例受試者隨機接受奧美沙坦或替米沙坦單藥治療8周，奧美沙坦組52例受試者和替米沙坦組49例受試者降壓療效不理想，均補充給予12.5mg氫氯噻嗪進行聯(lián)合治療。分別比較2組單藥治療和聯(lián)合氫氯噻嗪治療時的動態(tài)血壓和診室血壓。研究結果顯示，替米沙坦80mg單藥治療降壓效果優(yōu)于奧美沙坦20mg單藥治療；兩種治療方案均有很好的耐受性，且不良事件的發(fā)生率相當替米沙坦，24小時強效降壓

優(yōu)于奧美沙坦用藥8周后，24小時平均收縮壓變化奧美沙坦20mg(n=63)替米沙坦80mg(n=63)24小時平均收縮壓降幅(mmHg)*P=0.048vs奧美沙坦*持久降壓第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二Galzerano,etal.VascularHealthandRiskManagement.2010;6:113–133INNOVATION心/腦血管

死亡終末期心臟?。?/p>

腦損害&癡呆終末期

腎病危險因素

糖尿病

高血壓內皮

功能障礙微量

白蛋白尿充血性心衰／再發(fā)卒中腎性

蛋白尿大量

蛋白尿心肌梗死

&卒中動脈粥樣硬化

和左室肥厚心室擴大／

認知功能障礙重塑MARVALVALIANTONTARGETTRANSCENDPRoFESSTRENDYDETAILROADMAPMOSESELITECHARMOPTIMALNAVIGATORVALUELIFESMOOTHATHOSMICADOCHIEFARBsFDCPRISMAI&IIAMADEOVIVALDIRENAALORIENTIRMAIIDROPIDNTVAL-HEFTI-PRESERVE替米沙坦研究其他ARB研究替米沙坦在高?；颊咧械?/p>

心血管保護循證證據豐富心血管保護第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二長期單獨應用替米沙坦以及聯(lián)合應用替米沙坦與雷米普利多中心終點試驗全球最大的ARB臨床研究心血管保護第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二Argentina France TheNetherlands SpainAustralia Germany NewZealand SwedenAustria Greece Norway SwitzerlandBelgium HongKong Philippines TaiwanBrazil Hungary Poland ThailandCanada Ireland Portugal TurkeyChina Italy Russia UKCzechRepublic Korea Singapore UkraineDenmark Malaysia Slovakia UnitedArabEmiratesFinland Mexico SouthAfrica USAONTARGET是迄今為止規(guī)模最大、歷時最長的ARB類藥物的臨床試驗，也是全球最大的有關心血管保護的臨床研究，堪稱里程碑式研究，被《新英格蘭醫(yī)學雜志》稱為“非劣效臨床研究的典范”參與的國家和地區(qū)共40個全球最大的一項

探討心血管保護的國際多中心研究心血管保護第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二NEnglJMed2008;358:1547-59.替米沙坦雷米普利二者聯(lián)合854281777778742070511687857682147832747270931703850281337738737570221718患者例數0.000.050.100.150.20替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利隨訪時間(年)累積危害發(fā)生比例012345ONTARGET研究顯示，替米沙坦與雷米普利一樣優(yōu)秀

減少高?；颊咝募」Ｋ?、卒中、心血管死亡的風險22%心血管保護第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二102345安慰劑替米沙坦13%HR:0.87(0.76-1.00)P=0.048隨訪時間(年)心血管死亡、心梗、卒中累積事件發(fā)生率(%)TRANSCEND研究為ONTARGET的平行研究，納入5926例不能耐受ACEI的心血管病高?；颊?，在標準治療的基礎上隨機接受替米沙坦(80mg/d,n=2954)或安慰劑(n=2972)治療，中位隨訪時間為56個月。主要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰住院；次要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中。結果顯示在強化治療基礎上使用替米沙坦仍然能夠降低次要終點發(fā)生率13%，與安慰劑相比，替米沙坦因不良反應導致的永久停藥率較低0TRANSCEND研究顯示，與強化治療的安慰劑組相比，

替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中發(fā)生率達13%TRANSCENDInvestigators,etal.Lancet.2008;372(9644):1174-83.心血管保護第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension指南正文中共有10次提到“ONTARGET”一些薈萃分析認為ARB在預防心梗和全因死亡方面可能劣于ACEI，但大型研究ONTARGET顛覆了這一假說ONTARGET研究顯示，在主要心血管事件、卒中和全因死亡方面，ARB替米沙坦與ACEI同等優(yōu)秀2013年最新發(fā)布的ESH/ESC高血壓指南

高度肯定了ONTARGET研究對ARB地位提升的貢獻心血管保護第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二替米沙坦可顯著降低

糖尿病患者因大血管并發(fā)癥入院的風險達15%AntoniouT,etal.CMAJ.2013Jul8藥物n/N未校正危險比(95%CI)已校正風險比(95%CI)風險降低風險增加已校正風險比(95%CI)厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦685/12691306/8182603/10940467/8411651/139621.00(參考)1.00(參考)0.78(0.68-0.89)0.85(0.74-0.97)1.04(0.93-1.16)0.99(0.89-1.11)1.00(0.89-1.13)0.93(0.83-1.05)0.84(0.75-0.93)0.86(0.77-0.96)0.51.02.015%復合終點發(fā)生風險復合終點：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒中入院心血管保護2013年7月8日，加拿大醫(yī)學協(xié)會期刊(CMAJ)發(fā)表，ARB預防糖尿病患者大血管并發(fā)癥療效比較研究第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二產品氯沙坦厄貝沙坦奧美沙坦纈沙坦坎地沙坦替米沙坦高血壓成人原發(fā)性高血壓伴高血壓的2型糖尿病腎病-----降低心血管風險冠狀動脈疾病-----外周動脈疾病-----卒中-----一過性腦缺血發(fā)作-----伴靶器官損害的高危2型糖尿病-----替米沙坦成為中國首個獲得降低心血管風險適應癥的ARB類藥物1.氯沙坦鉀片說明書2.厄貝沙坦說明書3.奧美沙坦說明書4.纈沙坦說明書5.坎地沙坦說明書

6.替米沙坦說明書美卡素?在中國

目前唯一獲降低心血管風險適應癥心血管保護第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二ARB的心血管保護研究結果不一致

其它幾個ARB的心血管證據集中在腎臟保護和心衰/心梗后研究患者人群(N)活性藥物終點隨訪時間核心結果ROADMAP2011年2型糖尿病患者(N=4447)奧美沙坦vs.安慰劑次要終點：至發(fā)生腎臟和心血管事件時間3.2年與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率顯著升高ORIENT2011年2型糖尿病腎病患者(N=577)奧美沙坦vs.安慰劑次要終點：復合心血管事件3.2年與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率更高ELITEII2000年≥60歲、有癥狀的心衰患者且LVEF≤40%(N=3152)氯沙坦vs.卡托普利主要終點：全因死亡1.5年優(yōu)效性試驗顯示：氯沙坦和卡托普利在降低全因死亡方面無顯著差異OPTIMAAL2002年有明確診斷急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴發(fā)心力衰竭，或新發(fā)Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)氯沙坦vs.卡托普利主要終點：全因死亡2.7年未能證實氯沙坦在心梗后高?；颊咧蟹橇有в贏CEII-PRESERVE2008年左室射血分數正常的心力衰竭患者(N=4128)厄貝沙坦vs.安慰劑主要復合終點：全因死亡或因心血管事件住院49.5月厄貝沙坦的主要終點與安慰劑相比無顯著差異第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二纈沙坦兩大心臟研究

JIKEIHeart和KYOTOHeart文章被撤銷終末期心臟病

死亡危險因素

糖尿病

高血壓充血性心力衰竭心肌梗死動脈粥樣硬化

左室肥厚心室擴張左室重構VALUE4KYOTO

Heart3NAVIGATOR2JIKEI

Heart1VALIANT5Val-HeFT6撤銷撤銷NAVIGATOR研究顯示，纈沙坦降低心血管終點風險與安慰劑無顯著性差異VALUE研究顯示，纈沙坦較氨氯地平顯著增加致死性和非致死性心梗風險達19%(P=0.02)1.MochizukiS,etal.Lancet.2007;369(9571):1431-9.

2.NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.3.SawadaT,etal.EurHeartJ.2009;20:2461-9.

4.JuliusS,etal.Lancet.2004;363(9426):2022-31.5.PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003;349(20):1893-906.

6.CohnJN,etal.NEnglJMed.2001;345(23):1667-75.第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二ROADMAP和ORIENT兩大研究顯示：

奧美沙坦升高心血管死亡風險一項隨機、雙盲、多中心、對照研究。共納入4447例2型糖尿病患者，隨機接受奧美沙坦(40mg/天，n=2232)或安慰劑(n=2215)治療，中位隨訪時間為3.2年，主要終點是首次發(fā)生微量白蛋白尿的時間，次要終點是首次發(fā)生腎臟和心血管事件的時間。研究顯示，奧美沙坦顯著增加心血管死亡風險，且藥物相關不良反應發(fā)生率高ROADMAP研究：與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率顯著升高安慰劑組(n=540)奧美沙坦40mg(n=564)心血管死亡率(%)P=0.02一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。共納入577例2型糖尿病伴蛋白尿且排除心腦血管病史的患者，隨機接受奧美沙坦(10-40mg/天，n=288)或安慰劑(n=289)治療，平均隨訪3.2年，主要復合終點是血肌酐加倍、終末期腎病、死亡，次要復合終點包括心血管預后、腎功能變化和蛋白尿。研究顯示，與安慰劑相比，奧美沙坦組主要終點發(fā)生率無顯著性差異，且心血管死亡顯著高于安慰劑組ORIENT研究：與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率更高安慰劑組(n=289)奧美沙坦10-40mg(n=288)心血管死亡例數1.HallerH,etal.NEnglJMed.2011;364(10):907-17.

2.ImaiE,etal.Diabetologia.2011,54(12):2978-2986.第二十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二IDNT和I-PRESERVE兩大研究

均未能證實厄貝沙坦可降低心血管風險I-PRESERVE研究：與安慰劑相比，厄貝沙坦并未改善心衰患者預后一項隨機雙盲多中心安慰劑對照研究，納入4,128例60歲以上NYHAⅡ-Ⅳ級心衰且左室射血分數≥40%的患者，隨機接受厄貝沙坦(300mg/d;n=2,067)或安慰劑(n=2,061)治療，平均隨訪49.5個月。主要研究終點為全因死亡或因心血管事件住院。結果顯示，兩組主要終點發(fā)生率分別為36%和37%，無顯著性差異(P=0.35)風險比0.95隨訪時間(月)P=0.35全因死亡或因心血管事件住院發(fā)生率(%)厄貝沙坦300mg/d(n=2067)安慰劑(n=2061)IDNT研究：與氨氯地平相比，厄貝沙坦增加2型糖尿病腎病患者心梗發(fā)生風險54%，增加腦卒中風險55%一項隨機雙盲多中心對照研究，納入1,715例高血壓伴2型糖尿病腎病患者，隨機接受厄貝沙坦(300mg/d；n=579)、氨氯地平(10mg/d；n=567)或安慰劑(n=569)治療，平均隨訪時間為2.6年。主要研究終點為血肌酐加倍、ERSD、全因死亡，次要終點為復合心血管終點。結果顯示，三組復合心血管事件發(fā)生率無顯著性差異，但與氨氯地平相比，厄貝沙坦增加心梗發(fā)生風險54%，增加腦卒中風險55%54%心梗發(fā)生風險厄貝沙坦vs.氨氯地平風險比1.54P=0.06855%卒中發(fā)生風險厄貝沙坦vs.氨氯地平風險比1.55P=0.1651.BerlT,etal.AnnInternMed.2003;138:542-549.2.MassieBM,etal.NEnglJMed2008;359:2456-67.第二十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二ELITEII和OPTIMAAL兩大研究

均未能證實氯沙