雙環(huán)鉑作用機(jī)理

雙環(huán)鉑作用機(jī)理第一頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二

DNA復(fù)制解旋酶/螺旋酶

Helicase第二頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二超分子雙環(huán)鉑分子結(jié)構(gòu)鉑（Pt+）順鉑結(jié)構(gòu)卡鉑結(jié)構(gòu)環(huán)丁烷二酸超分子雙環(huán)鉑氫鍵氫鍵氫鍵氫鍵環(huán)丁烷二酸第三頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二解旋酶打開雙環(huán)鉑氫鍵解旋酶Helicase雙環(huán)鉑Dicycloplatin卡鉑Carboplatin鉑原子與DNA的N7結(jié)合形成加和物DNA復(fù)制被終止腫瘤細(xì)胞凋亡病毒復(fù)制被抑制DNA加和物第四頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二雙環(huán)鉑與混合物（卡鉑+環(huán)丁烷二酸）本質(zhì)區(qū)別樣品方法雙環(huán)鉑原料藥雙環(huán)鉑原料藥水溶凍干粉卡鉑+環(huán)丁二酸水溶凍干粉卡鉑+環(huán)丁二酸物理混合研磨粉備注液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）無法區(qū)分無法區(qū)分無法區(qū)分無法區(qū)分適合定量核磁共振滴定法（NMR）含有氫鍵含有氫鍵少量氫鍵少量氫鍵氫鍵存在示差掃描量熱法（DSC）197.82℃198.23℃184.13℃182.04℃153.05℃顯著差異X射線粉末衍射法（XRPD）2θ角18.5542o20.813o18.5542o20.813o11.5542o11.5542o差異顯著紅外光譜法（FT-IR）圖譜一致圖譜一致圖譜一致圖譜一致無法區(qū)分高效毛細(xì)管電泳（HPCE）圖譜一致圖譜一致圖譜一致圖譜一致無法分離高效液相色譜法（HPLC）圖譜一致圖譜一致圖譜一致圖譜一致無法區(qū)分第五頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二雙環(huán)鉑?特性與質(zhì)量控制采用了液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）、核磁共振滴定法（NMR）、示差掃描量熱法（DSC）、X射線粉末衍射法（XRPD）、紅外光譜法（FT-IR）、高效液相色譜法（HPLC）、高效毛細(xì)管電泳（HPCE）等技術(shù)，分別對(duì)不同批次雙環(huán)鉑原料藥、雙環(huán)鉑原料藥水溶凍干粉、卡鉑、環(huán)丁二酸、卡鉑與環(huán)丁二酸水溶凍干粉以及卡鉑與環(huán)丁二酸物理混合研磨粉等樣品進(jìn)行了分析測(cè)定。根據(jù)研究結(jié)果可確證雙環(huán)鉑原料藥是由卡鉑和環(huán)丁二羧酸以氫鍵結(jié)合而形成的超分子氫鍵簇集體，其顯著不同于卡鉑與環(huán)丁二酸的物理混合物；雙環(huán)鉑在水中很穩(wěn)定，對(duì)光輻射、高溫、堿性等敏感，當(dāng)采用常用分析方法及在極性條件下，如HPLC、HPCE、LC-MS等，由于卡鉑與環(huán)丁二酸之間的強(qiáng)氫鍵作用力相對(duì)共價(jià)鍵而言較弱，該氫鍵簇集體易被分離環(huán)境中的吸附能、電場(chǎng)能等作用力破壞，從而導(dǎo)致雙環(huán)鉑超分子氫鍵簇集體解離成卡鉑與環(huán)丁二酸，故無法建立起雙環(huán)鉑原料藥或其制劑的雙環(huán)鉑（超分子氫鍵簇集體）有效含量測(cè)定方法。質(zhì)量控制：

（1）采用XRPD方法，針對(duì)雙環(huán)鉑原料藥（固態(tài)）與卡鉑和環(huán)丁二酸的特征衍射角的差異，實(shí)現(xiàn)雙環(huán)鉑超分子氫鍵簇集體的質(zhì)量控制；（2）針對(duì)雙環(huán)鉑是由一分子卡鉑和一分子環(huán)丁二酸以相對(duì)共價(jià)鍵較弱的強(qiáng)氫鍵結(jié)合而形成的超分子氫鍵簇集體，并且在分離能量環(huán)境條件下易發(fā)生解離生成卡鉑和環(huán)丁二酸，我們擬增加HPLC方法對(duì)卡鉑和環(huán)丁二羧酸的摩爾比以及兩者的含量進(jìn)行測(cè)定。第六頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第七頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第八頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第九頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第十頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第十一頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第十二頁，共十五頁，編輯于2023年，星期二第十三頁，共十五頁，編輯于2023