醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥專題：BTK抑制劑從一代到三代

BTK抑制劑：二代產(chǎn)品放量可期，三代產(chǎn)品初步驗(yàn)證BTK異常激活與多種血液瘤和自免疾病相關(guān)。

BTK在CLL/SLL等多種B細(xì)胞血液瘤中，以及在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的病生理過程。多款BTK抑制劑獲批治療B細(xì)胞血液瘤，相關(guān)市場空間巨大。目前全球獲批五款BTK抑制劑，主要用于治療多種B細(xì)胞淋巴瘤。2022年上述產(chǎn)品全球銷售額約111億美元，同比增長8.6%。二代BTK抑制劑臨床優(yōu)勢明確，有望快速替代伊布替尼。伊布替尼作為全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，2022年全球銷售收入超過70億美元。阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代BTK抑制劑著力改善藥物靶向性及選擇性，取得了更好的臨床治療效果。澤布替尼憑借優(yōu)異的頭對(duì)頭臨床研究數(shù)據(jù)，確立了其BTK靶點(diǎn)的同類最佳地位，有望快速替代伊布替尼市場。三代BTK抑制劑Pirtobrutinib

獲批上市，成功開拓cBTKi耐藥后市場，前線治療潛力仍待觀察。2023年1月，非共價(jià)BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療共價(jià)BTK抑制劑耐藥后的MCL患者。初步耐藥分析數(shù)據(jù)表明其可能較伊布替尼更早出現(xiàn)耐藥，其前線市場潛力仍有待觀察。投資建議：建議關(guān)注百濟(jì)神州（688235）、諾誠健華（688428）、恒瑞醫(yī)藥（600276）等。風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，市場競爭格局惡化風(fēng)險(xiǎn)，海外商業(yè)化進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等。12目 錄1

BTK抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用二代BTK抑制劑有望替代一代產(chǎn)品市場三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應(yīng)癥相關(guān)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)提示1.1

BTK是靶向治療B細(xì)胞惡性腫瘤、自身免疫病等疾病的潛在靶點(diǎn)BTK參與維持B細(xì)胞的生理功能。BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細(xì)胞表面受體(BCR)等信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟，以及B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化、黏附等過程。BTK異常激活與多種血液瘤疾病相關(guān)。在CLL/SLL等多種B細(xì)胞血液瘤中，

BTK

持續(xù)激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致后者的異常增殖。BTK異常激活與多種自身免疫疾病相關(guān)。在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，BTK介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的病生理過程，包括產(chǎn)生自身抗體、分泌多種促炎因子。BTK相關(guān)信號(hào)通路《Molecular

Cancer》31.2

BTK抑制劑作用區(qū)域及位點(diǎn)BTK抑制劑作用于BTK催化結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合區(qū)域，其中共價(jià)BTK抑制劑作用于C481位點(diǎn)。BTK分子由659個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)可分為PH、TH、SH3、SH2和催化結(jié)構(gòu)域等5個(gè)結(jié)構(gòu)域。C端的催化結(jié)構(gòu)域包含了激酶的ATP結(jié)合、底物催化以及調(diào)節(jié)自身活性的亞結(jié)構(gòu)。BTK抑制劑主要作用于位于激酶裂口區(qū)的ATP結(jié)合區(qū)域。激酶結(jié)構(gòu)可分為N端區(qū)域（N

lobe）和C端區(qū)域（C

lobe）兩個(gè)區(qū)域，在兩者交界的裂口區(qū)即為ATP結(jié)合的區(qū)域，也是激酶抑制劑藥物的主要作用區(qū)域。位于C端區(qū)域的亞結(jié)構(gòu)活化環(huán)（activation

loop）為激活激酶本身的調(diào)控區(qū)域。C481是位于BTK激酶ATP結(jié)合區(qū)域的一個(gè)半胱氨酸，系共價(jià)BTK抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)。BTK催化結(jié)構(gòu)域及抑制劑結(jié)合區(qū)域示意圖BTK結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，《Leukemia》，《Frontiers

in

Immunology》41.3

淋巴瘤分類Cleveland

Clinic侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤淋巴瘤霍奇金氏淋巴瘤惰性B細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

(DLBCL)套細(xì)胞淋巴瘤

(MCL)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤αβ型肝脾T細(xì)胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤

(FL)慢性淋巴白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）邊緣性淋巴瘤

（MZL）華氏巨球蛋白血癥（WM）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤51.4

BTK相關(guān)血液瘤患病人數(shù)瘤種簡介患病人數(shù)（2021年）中國美國全球CLL/SLLCLL與SLL是同一疾病的不同表現(xiàn)。疾病主要表現(xiàn)在血液時(shí)稱為CLL，主要累及淋巴結(jié)時(shí)稱為SLL2.5萬人20萬人41.2萬人FL曾被稱為濾泡中心淋巴瘤和結(jié)節(jié)狀淋巴瘤，腫瘤源自生發(fā)中心B細(xì)胞，是第二常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者在不治療的情況下可生存數(shù)年3.3萬人8.4萬人42.8萬人MZL一種惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，起源于淋巴濾泡的邊緣區(qū)，可以發(fā)生于脾、淋巴結(jié)和黏膜組織4.3萬人7.9萬人21.1萬人MCL該疾病的發(fā)生源于淋巴結(jié)套區(qū)B細(xì)胞的突變，屬于侵襲性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，通常發(fā)生在60歲以上男性人群1.8萬人1.1萬人9.8萬人WM一種罕見的血液系統(tǒng)腫瘤，是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的惰性淋巴瘤，易侵犯骨髓，并伴單克隆免疫球M蛋血白癥，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟，甚至中樞等器官0.4萬人0.9萬人3萬人合計(jì)12.3萬人38.2萬人117.9萬人數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自諾誠健華招股書），SEER/NCI，《Expert

Rev

Anticancer

Ther》，《British

Journal

of

Cancer》6慢性淋巴細(xì)胞白血病中國：2021年存量患者2.1~2.5萬例，新發(fā)病例約6000~8000例美國：2020年存量患者約21萬例，2022年新發(fā)病例約2萬例初治有del

(17p)/TP53突變突變率：3%-8%復(fù)發(fā)難治無del

(17p)/TP53突變>90%存在嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS評(píng)分>6分)無嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS評(píng)分<6分)有del

(17p)/TP53突變突變率：30%-35%無del

(17p)/TP53突變65%-70%存在嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS評(píng)分>6分)無嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS評(píng)分<6分)1.5

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者流《CA

Cancer

J

Clin》，SEER/NCI，《Curr

Hematol

Malig

Rep》，醫(yī)藥魔方，西南證券整理71.6

從CSCO

CLL/SLL治療指南看BTK抑制劑CSCO 注：僅列示指南優(yōu)先推薦的療法CSCO惡性血液瘤診療指南（2022年版）身體狀態(tài)欠佳(CIRS評(píng)分>6分)有治療指征慢性淋巴細(xì)胞白血病身體狀態(tài)良好(CIRS評(píng)分<6分)無del

(17p)/TP53突變有del

(17p)/TP53突變無治療指征初治患者(優(yōu)先推薦)復(fù)發(fā)難治患者(優(yōu)先推薦)伊布替尼澤布替尼苯丁酸氮芥

+

利妥昔單抗

/

奧妥珠單抗（身體狀態(tài)欠佳/CIRS評(píng)分>6）苯達(dá)莫司汀

+

利妥昔單抗（身體狀態(tài)良好/CIRS評(píng)分<6，年齡>65且有IGHV突變）其他療法伊布替尼澤布替尼奧布替尼其他療法伊布替尼澤布替尼奧布替尼維奈克拉

+

利妥昔單抗

/

奧妥珠單抗（BTK抑制劑不耐受/耐藥，del(17p)/TP53突變其他療法8CLL/SLL

不伴

del(17p)/TP53

突變CLL/SLL

伴有

del(17p)/TP53

突變線數(shù)優(yōu)先推薦其他推薦優(yōu)先推薦其他推薦一線阿卡替尼±奧妥珠單抗

(1類)維奈克拉+奧妥珠單抗

(1類)澤布替尼

(1類)伊布替尼

(1類)苯達(dá)莫司汀+CD20單抗苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗其他療法阿卡替尼

±

奧妥珠單抗維奈克拉

+

奧妥珠單抗?jié)刹继婺岚鰡慰?/p>

±

利妥昔單抗高劑量甲潑尼龍(HDMP)

+利妥昔單抗伊布替尼奧妥珠單抗其他療法二線及以上BTK抑制劑阿卡替尼

(1類)澤布替尼

(1類)BCL-2抑制劑維奈克拉+

利妥昔單抗

(1類)伊布替尼

(1類)維奈克拉阿卡替尼

(1類)維奈克拉

+

利妥昔單抗

(1類)維奈克拉澤布替尼

(1類)伊布替尼

(1類)阿侖單抗

±

利妥昔單抗度維利塞高劑量甲潑尼龍(HDMP)

+利妥昔單抗1.7

從NCCN

CLL/SLL治療指南看BTK抑制劑從2023版NCCN指南來看，無論是否伴有

del(17p)/TP53等高?；蛲蛔?，澤布替尼和阿卡替尼（±奧妥珠單抗）均獲得指南的一線治療優(yōu)先推薦。CLL/SLL

NCCN指南

2023

v2NCCN91.8

已上市BTK抑制劑獲批適應(yīng)癥伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼Pirtobrutinib企業(yè)強(qiáng)生阿斯利康百濟(jì)神州諾誠健華禮來上市時(shí)間美國2013年11月2017年10月2019年11月2023年1月中國2017年8月2023年3月2020年6月2020年12月歐洲2014年10月2020年11月2021年11月已獲批適應(yīng)癥CLL初治,

復(fù)發(fā)難治初治,

復(fù)發(fā)難治初治,

復(fù)發(fā)難治二線MCL二線二線二線二線cBTKi耐藥后的三線用藥MZL二線二線復(fù)發(fā)難治WM一線一線GVHD二線第一代：伊布替尼為全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋最多；第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應(yīng)癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應(yīng)癥；第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結(jié)合位點(diǎn)的非共價(jià)抑制劑。數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理101.9

已上市BTK抑制劑商業(yè)化及定價(jià)信息伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼Pirtobrutinib企業(yè)強(qiáng)生阿斯利康百濟(jì)神州諾誠健華禮來代別第一代：不可逆第二代：不可逆第二代：不可逆第二代：不可逆第三代：可逆2022年銷售額（億美元）722160.8/yoy-17%66%159%125%/中國上市時(shí)間2017.82023.32020.62020.12/上市后醫(yī)保外年用藥費(fèi)用MCL：79萬元CLL/SLL：59萬元/26萬元26萬元/中國最新年用藥費(fèi)用CLL/SLL：19萬元MCL：25萬元/12萬元13萬元/醫(yī)保談判歷史2018年談判目錄2020年談判續(xù)約/2020年談判目錄2021年談判續(xù)約2021年談判目錄/美國用藥費(fèi)用MCL：29萬美元CLL/SLL：22萬美元19萬美元19萬美元/27萬美元第一代：伊布替尼2022年全球銷售額約72億美元，目前其銷售額已進(jìn)入下降通道。第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼用藥成本均低于伊布替尼，目前處于快速放量期；第三代：Pirtobrutinib上市后定價(jià)略高于此前的BTK抑制劑。數(shù)據(jù)來源：國家醫(yī)保局，醫(yī)藥魔方，11數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理121.10

全球在研BTK抑制劑藥物企業(yè)目前進(jìn)展布局適應(yīng)癥evobrutinibMerckIII期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;多發(fā)性硬化癥fenebrutinibRocheIII期多發(fā)性硬化癥等ARQ531MSDIII期CLL/SLL,WM.MCL,MZL等remibrutinibNovartisIII期慢性自發(fā)性蕁麻疹;干燥綜合征;哮喘;多發(fā)性硬化癥等tolebrutinibPrincipia

BiopharmaIII期多發(fā)性硬化rilzabrutinibIII期免疫性血小板減少癥等ABBV-599AbbVieII期系統(tǒng)性紅斑狼瘡等elsubrutinibII期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡BIIB091BiogenII期多發(fā)性硬化BMS-986142BMSII期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎SHR1459/TG-1701瑞石生物/TGTherapeuticsII期B細(xì)胞淋巴瘤;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;視神經(jīng)脊髓炎;慢性淋巴細(xì)胞白血病;膜性腎病CT-1530賽林泰II期CLL/SLL,WM,MZL等LP-168麓鵬制藥II期MCL等TAS5315Taiho

PharmaceuticalII期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;慢性自發(fā)性蕁麻疹數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理131.10

全球在研BTK抑制劑藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)臨床研發(fā)階段布局適應(yīng)癥CX1440澳津生物;三因泰醫(yī)藥;華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院;邦順制藥I/II期臨床B細(xì)胞血癌;視神經(jīng)脊髓炎;多發(fā)性硬化癥;免疫性血小板減少癥;移植物抗宿主病;蕁麻疹;系統(tǒng)性紅斑狼瘡GB5121Gossamer

BioI/II期臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤HBW-3220海博為藥業(yè)I/II期臨床B細(xì)胞淋巴瘤;自身免疫性疾病HZ-A-018禹正醫(yī)藥;和正醫(yī)藥I/II期臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;B細(xì)胞淋巴瘤;免疫性血小板減少癥;多發(fā)性硬化癥;視神經(jīng)脊髓炎MH048明慧醫(yī)藥I/II期臨床B細(xì)胞血癌XNW1011中國抗體;云頂新耀;信諾維I/II期臨床B細(xì)胞淋巴瘤;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;天皰瘡;多發(fā)性硬化癥;視神經(jīng)脊髓炎;特發(fā)性膜性腎病;腎病;腎病luxeptinibCrystalGenomics;AptoseBiosciencesI/II期臨床非霍奇金淋巴瘤;急性髓系白血病;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病milrebrutinib燁輝醫(yī)藥;Carna

BiosciencesI/II期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;B細(xì)胞淋巴瘤vecabrutinibBiogen;Sunesis

PharmaceuticalsI/II期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;套細(xì)胞淋巴瘤;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;邊緣區(qū)淋巴瘤;移植物抗宿主病AC

0058TA艾森醫(yī)藥I期臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎AC

0676Accutar

BiotechnologyI期臨床B細(xì)胞血癌;自身免疫性疾病BT-1053賽諾哈勃藥業(yè)I期臨床B細(xì)胞淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病DTRMWXHS-12導(dǎo)明醫(yī)藥I期臨床套細(xì)胞淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病;淋巴瘤DWP213388Vitalli

Bio;DaewoongPharmaceuticalI期臨床自身免疫性疾病FCN-647復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥I期臨床B細(xì)胞血癌HMPL-760和黃醫(yī)藥I期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;套細(xì)胞淋巴瘤;邊緣區(qū)淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;Richter綜合征IMG-004創(chuàng)響生物;和黃醫(yī)藥I期臨床多發(fā)性硬化癥;慢性自發(fā)性蕁麻疹JNJ-64264681Johnson&

JohnsonI期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病;非霍奇金淋巴瘤SS-001百極常生;上海藥物研究所I期臨床B細(xì)胞淋巴瘤TAK-020Takeda

PharmaceuticalsI期臨床類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TQB3702正大天晴I期臨床血癌TT-01488藥捷安康;亙泰醫(yī)藥I期臨床B細(xì)胞淋巴瘤;B細(xì)胞血癌WXFL10230486人福醫(yī)藥I期臨床類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎WXSH0057龍傳生物I期臨床B細(xì)胞血癌YZJ-3058揚(yáng)子江藥業(yè)I期臨床類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;B細(xì)胞血癌ZXBT-1158必貝特;真興醫(yī)藥I期臨床B細(xì)胞血癌;多發(fā)性硬化癥sofnobrutinibCarna

BiosciencesI期臨床自身免疫性疾病14目 錄1

BTK抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用2

二代BTK抑制劑有望替代一代產(chǎn)品市場三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應(yīng)癥相關(guān)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)提示全球BTK抑制劑銷售額（百萬美元）全球BTK抑制劑銷售額占比從全球范圍來看，近年BTK抑制劑整體市場穩(wěn)健增長。2022年五款BTK抑制劑合計(jì)銷售收入111億美元，同比增長8.6%。從銷售占比來看，伊布替尼市場份額占據(jù)優(yōu)勢，二代BTK抑制劑占比加速提升。2022年伊布替尼全球銷售收入約為84億美元，占五款已上市BTK抑制劑總銷售額的75%，同年二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼分別實(shí)現(xiàn)收入21億美元（+66%）和6億美元（+159%）。45%40%35%30%25%20%15%10%5%0%0200040006000800010000120002017 2018 2019 2020 20220122銷售額yoy100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%201720182019202020212022伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼Tirabrutinib數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，各公司年報(bào)，西南證券整理2.1

全球BTK抑制劑市場15PDB樣本醫(yī)院BTK抑制劑銷售收入總額（百萬元）PDB樣本醫(yī)院BTK抑制劑銷售收入占比二代BTK抑制劑在中國市場快速放量。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，

2021年中國伊布替尼終端銷售收入約18億元。2022年澤布替尼中國銷售額約為10億元，奧布替尼銷售額約為6億元。從PDB樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)來看，我國BTK抑制劑市場較快增長。2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院銷售額為5億元，2018-2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院BTK抑制劑銷售收入年均復(fù)合增速為132%。2021年以來二代產(chǎn)品澤布替尼、奧布替尼等放量迅速，正快速替代伊布替尼市場份額。45%40%35%30%25%20%15%10%5%0%010020030040050060020182019202020212022銷售額yoy100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%2017201820202022伊布替尼2019澤布替尼2021奧布替尼數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自諾誠健華IPO回復(fù)函），PDB，各公司年報(bào)，西南證券整理2.2

中國BTK抑制劑市場16伊布替尼澤布替尼奧布替尼阿卡替尼合計(jì)2021年中國銷售額(百萬元）1760645215/2620平均用藥費(fèi)用（萬元）221426//對(duì)應(yīng)用藥人數(shù)(人）80004600830/13430中國滲透率*/11%2022年全球銷售額（百萬美元）835256584205711058美國銷售額占比假設(shè)50%50%050%/美國銷售額（百萬美元）6068116016577841平均用藥費(fèi)用（萬美元）2219/19/對(duì)應(yīng)用藥人數(shù)（人）280006000540033592美國滲透率*/9%數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自諾誠健華IPO回復(fù)函），各公司年報(bào)，，西南證券整理。*注：滲透率=測算用藥人群/該國家（CLL/SLL+FL+MZL+MCL+WM）總患病人數(shù)，考慮慈善贈(zèng)藥等因素，單患者實(shí)際用藥費(fèi)用可能低于我們的測算，因此該滲透率的測算可能低于真實(shí)值2.3

中美BTK抑制劑市場對(duì)比172.4

澤布替尼：頭對(duì)頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼，問鼎BTK市場可期ALPINE研究證明，在復(fù)發(fā)難治的CLL/SLL患者中，澤布替尼較伊布替尼可取得顯著更優(yōu)的PFS，并且其導(dǎo)致的心臟不良事件顯著低于伊布替尼。基于這一研究結(jié)果，NCCN指南將澤布替尼單藥作為優(yōu)先推薦，而將伊布替尼的推薦順序從優(yōu)先推薦降為其他推薦。目前澤布替尼在全球市場加速替代伊布替尼市場份額，未來澤布替尼有望成為全球BTK抑制劑市場的BIC品種。臨床終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組藥物澤布替尼伊布替尼入組標(biāo)準(zhǔn)至少接受過一次治療的復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者N267235ORR83.5%74.2%24個(gè)月PFS率78.4%65.9%房顫發(fā)生率2.5%4.0%ALPINE研究隨訪30個(gè)月結(jié)果NEJM182.5

澤布替尼：中美初治CLL/SLL適應(yīng)癥獲批，拓展前線用藥市場2023年5月6日，NMPA批準(zhǔn)了澤布替尼用于治療CLL/SLL的初治患者適應(yīng)癥，將澤布替尼在中國的適應(yīng)癥從二線拓展至一線。FDA此前已于2023年1月批準(zhǔn)澤布替尼在美國用于治療CLL/SLL的初治和復(fù)發(fā)難治患者。初治患者的適應(yīng)癥獲批主要基于SEQUOIA研究，該研究表明澤布替尼對(duì)照苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗在不伴del(17p)突變的初治患者中實(shí)現(xiàn)了PFS優(yōu)勢。臨床終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組藥物澤布替尼苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗入組標(biāo)準(zhǔn)不伴del(17p)突變的CLL/SLL初治患者N241238ORR94.6%85.3%24個(gè)月PFS率85.5%69.5%3級(jí)以上不良事件率52.5%79.7%房顫發(fā)生率3.3%2.6%SEQUOIA研究隨訪26個(gè)月結(jié)果NEJM19NEJM，

《The

Lancet》，《Blood

Advances》，《JCO》20藥物試驗(yàn)名稱入組標(biāo)準(zhǔn)臨床研究階段入組人數(shù)ORRmPFSmOS房顫發(fā)生率伊布替尼

vs

苯丁酸氮芥RESONATE-2初治，不伴del(17p)突變III期136vs

13392%vs

37%7年P(guān)FS率：61%vs

12%未達(dá)到（7年OS率為78%）

vs89m6%vs

1%阿卡替尼+奧妥珠單抗

vs

阿卡替尼vs

奧妥珠單抗+苯丁酸氮芥ELEVATE-TN初治，CIRS評(píng)分>6III期179vs179

vs17794%vs86%

vs79%24月PFS率：93%vs87%

vs47%2年總生存率95%vs95%vs

92%/阿卡替尼

vs

伊布替尼/經(jīng)治，伴del(17p)突變III期268vs26581%vs

77%38.4mvs

38.4m均未達(dá)到HR=

0.829.4%v

16%澤布替尼

vs

伊布替尼ALPINE復(fù)發(fā)難治III期267vs

23584%and

74%24月PFS率:78.4%vs

65.9%HR=0.65均未達(dá)到HR=

0.762.5%vs

4.0%澤布替尼

vs

苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗SEQUOIA初治，不伴del(17p)突變III期241vs

23895%vs

85%24月PFS率：85.5%vs

69.5%HR=0.4224月：94.3%

vs94.6%3.3%vs.

2.6%PirtobrutinibBRUINcBTKi經(jīng)治I/II期24782%20

m/2.8%2.6

CLL/SLL適應(yīng)癥主要BTK抑制劑臨床數(shù)據(jù)概覽NEJM，

《The

Lancet》，《Clin

Cancer

Res.》21藥物試驗(yàn)名稱入組標(biāo)準(zhǔn)臨床研究階段入組人數(shù)ORRCRmPFSmOS伊布替尼PCYC-1104-CA難治復(fù)發(fā)，至少接受過一線治療II期11568%21%13.9m18個(gè)月OS率：58%阿卡替尼ACE-LY-004難治復(fù)發(fā)，至少接受過一線治療II期12480%40%12月PFS率：67%12月OS率：87%澤布替尼BGB-3111-206難治復(fù)發(fā)，至少接受過一線治療II期8684%69%22.1m12月OS率：84.1%PirtobrutinibBRUIN既往接受cBTK抑制劑治療I/II期9058%20%7.4mNE未接受cBTK抑制劑治療的經(jīng)治患者I/II期1486%36%2.7

MCL適應(yīng)癥主要BTK抑制劑臨床數(shù)據(jù)概覽22目 錄1

BTK抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用2

二代BTK抑制劑有望替代一代產(chǎn)品市場3三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應(yīng)癥相關(guān)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)提示3.1

Pirtobrutinib：首個(gè)獲批的三代BTK抑制劑2023年1月，Pirtobrutinib獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者，前者也成為全球首款獲批的非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑。Pirtobrutinib具備多種優(yōu)良性質(zhì)：1）不與前兩代BTK抑制劑的作用位點(diǎn)C481結(jié)合；2）非共價(jià)抑制劑特異性良好；3）藥物半衰期顯著延長，生物利用度更高。前兩代BTK抑制劑的耐藥突變大多與C481突變有關(guān)，因此Pirtobrutinib可治療已對(duì)前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。臨床終點(diǎn)伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼Pirtobrutinib結(jié)合模式共價(jià)結(jié)合，不可逆共價(jià)結(jié)合，不可逆共價(jià)結(jié)合，不可逆共價(jià)結(jié)合，不可逆非共價(jià)結(jié)合，可逆入組標(biāo)準(zhǔn)C481C481C481C481其他ATP結(jié)合位點(diǎn)選擇性中等高高高高半衰期4-13h1-2h2-4h1.5-4h~20h部分已獲批BTK抑制劑藥學(xué)性質(zhì)《Targeted

Oncology》233.2

Pirtobrutinib：有望填補(bǔ)cBTK抑制劑耐藥后治療市場Woyach等人研究估計(jì)，伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展（不包括Richter轉(zhuǎn)化患者）。而Lampson等估計(jì)BTK序列突變是導(dǎo)致CLL進(jìn)展的首要原因，其中絕大多數(shù)突變位點(diǎn)均為C481。人群占全部患者的比例終止治療比例56%其中，不良事件不耐受24%其中，CLL進(jìn)展18%其中，Richter轉(zhuǎn)化9%其他5%伊布替尼耐藥分析（308例患者，中位隨訪時(shí)間3.4年）CLL進(jìn)展突變分類占比NEJM，禮來，西南證券整理243.2

Pirtobrutinib：有望填補(bǔ)cBTK抑制劑耐藥后治療市場在一項(xiàng)名為BRUIN的I/II期臨床研究中，截至2022年7月底，247名既往接受過cBTKi治療的CLL/SLL患者，其接受Pirtobrutinib治療的ORR為82%，PFS為20個(gè)月。MCL隊(duì)列入組90例既往接受過cBTKi治療的患者，其治療mPFS為7.4個(gè)月。FDA基于MCL隊(duì)列結(jié)果批準(zhǔn)其于2023年1月上市。CLL/SLL隊(duì)列MCL隊(duì)列藥物試驗(yàn)名稱適應(yīng)癥入組標(biāo)準(zhǔn)臨床研究階段入組人數(shù)ORRCRmPFSmOSPirtobrutinibBRUINCLL/SLL隊(duì)列cBTKi經(jīng)治I/II期24782%20

m/2.8%MCL隊(duì)列既往接受cBTK抑制劑治療I/II期9058%20%7.4mNE未接受cBTK抑制劑治療的經(jīng)治患者I/II期1486%36%數(shù)據(jù)來源：禮來，ASH253.3

非C481突變或影響Pirtobrutinib一線潛力紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心發(fā)起的一項(xiàng)研究選取了55例接受Pirtobrutinib治療的患者，發(fā)現(xiàn)其中12例在接受治療2年左右發(fā)生疾病進(jìn)展（包括Richter轉(zhuǎn)化）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)患者中存在多個(gè)非C481突變位點(diǎn)，其中絕大多數(shù)突變位點(diǎn)僅影響Pirtobrutinib的體外活性，而對(duì)伊布替尼的體外活性影響較小。該研究中Pirtobrutinib治療后疾病進(jìn)展相對(duì)伊布替尼較早，提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發(fā)生耐藥，這一潛在差異或?qū)ξ磥砥溟_發(fā)一線適應(yīng)癥產(chǎn)生一定影響?；颊呓邮躊irtobrutinib治療后的突變位點(diǎn)NEJM2627目 錄1

BTK抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用二代BTK抑制劑有望替代一代產(chǎn)品市場三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應(yīng)癥4

相關(guān)標(biāo)的5

風(fēng)險(xiǎn)提示284.1

百濟(jì)神州：

BTK抑制劑國內(nèi)外快速放量BTK抑制劑國內(nèi)外快速放量，多項(xiàng)適應(yīng)癥國內(nèi)外申報(bào)快速推進(jìn)。BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼膠囊）2022年全球銷售額總計(jì)38.3億元(+172.3%)，其中，美國市場銷售額26.4億元（+254.4%），主要得益于在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）市場的持續(xù)滲透；中國市場銷售額10.2億元（+55.7%），主要在包括復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。≧/R

CLL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等多個(gè)已獲批適應(yīng)癥的銷售額的持續(xù)增長，百悅澤國內(nèi)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥均已納入國家醫(yī)保目錄。2023Q1百悅澤全球銷售額2.1億美元（+103%）。臨床優(yōu)效性持續(xù)驗(yàn)證：2022年百悅澤“頭對(duì)頭”對(duì)比伊布替尼用于CLL/SLL全球臨床III期試驗(yàn)的PFS和ORR結(jié)果顯示更優(yōu)，且表現(xiàn)出了更具優(yōu)勢的心臟功能相關(guān)的安全性特征。后續(xù)適應(yīng)癥上市申報(bào)順利推進(jìn)：國內(nèi)：一線治療成人CLL/SLL以及WM患者的sNDA正在NMPA評(píng)審階段；美國：治療復(fù)發(fā)/難治性和一線CLL/SLL已獲批，向FDA遞交在R/R

CLL患者中取得PFS優(yōu)效性結(jié)果的新適應(yīng)癥補(bǔ)充說明；歐洲：治療初治或復(fù)發(fā)/難治性CLL已獲批，用于治療R/R濾泡性淋巴瘤（FL）新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)（sNDA）已受理；英國：治療CLL和既往接受過至少一種抗CD20療法的MZL的上市申請(qǐng)獲MHRA批準(zhǔn)，遞交百悅澤?用于治療R/R

FL的sNDA；巴西：治療WM以及既往接受過至少一種抗CD20療法的復(fù)發(fā)/難治性MZL已獲批；加拿大：治療CLL患者的sNDA已獲TGA受理，遞交百悅澤?用于治療R/R

FL的sNDA；澳大利亞：獲批用于治療CLL/SLL成人患，2023年有望在超過30