阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊作用機理概述

阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)又稱老年癡呆，是一種神經退行性腦部疾病。一直以來AD的治療都是一個世界性難題，去年，我國原創(chuàng)阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊(商品名：九期一?，英文名：SodiumOligomannate,代號GV-971)經國家藥監(jiān)局有條件批準上市，研究團隊也在雜志上披露了相關作用機理。2019年9月6日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥有限公司等研究團隊在CellResearch上在線發(fā)表了題為Sodiumoligomannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer’sdiseaseprogression的研究論文，并榮登CellResearch10月刊封面文章。研究發(fā)現，在AD的進程中，腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖，并促進其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質細胞共同活化，導致AD相關神經炎癥的發(fā)生。同步，該團隊發(fā)現新型AD治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果。CellResearchAiikii*|up財Ari"&<|Pu虹KtiectObSvpvt@mtN!!i?0J/Sodium<）1iguiTiannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer'sdiseaseprogressionXiiiyi （liF^in網1由唱&m8Ti<ipFoflg,Jinn了幼上。隊KunHuAffeg.Lw訝』AwK）u』nKiff.Xln^kuri^liuvJun lluiiiiWdm%&hu宥！i%humi ^nMbi￡*Gumi>^.Lin^k4iiIhjacq.^uarnquinVrin/A'tfTiLiiln,Lliril1J亂LMhi Qin^li Feifeilm,Ji：ALLupIrLiivjn/Imiijr.Lh占ngroriRL」i\$hiluXmao,Jlih Ger?-Si心wk熾fwtlwnCellResearch全文鏈接：/articles/s41422-019-0216-xm^ljiLalilEF-sAiD-ii^soGriilcdGul-BnairiAkisGV-971-recanditicincdGul-BrainAkism^ljiLalilEF-sAiD-ii^soGriilcdGul-BnairiAkisGV-971-recanditicincdGul-BrainAkisAD進程中〃腸腦軸”調節(jié)示意圖及GV-971干預策略在研究中，耿美玉團隊首先確認了在入。進程中，腸道菌群的改變與腦內侵潤的免疫細胞具有相關性。研究使用了常用的5XFAD轉基因小鼠（Tg）模型，他們發(fā)現，隨著AD病程進展，Tg小鼠腸道菌群組成發(fā)生了顯著改變。有研究提示腸道菌群參與觸發(fā)大腦神經炎癥，因此，團隊假設在AD進程中，以上菌群變化和神經炎癥有密切關系，并加以確證。研究中利用了IBA1染色和流式細胞術，結果表明隨著腸道菌群的失衡，腦內的神經炎癥模式轉為以Th1細胞和M1型小膠質細胞活化為主導。通過分析在AD進程中，腸道菌群的豐度和大腦免疫細胞的變化，研究發(fā)現在7-9月齡富集的腸道菌群與腦內Th1和M1細胞比例呈正相關，這些結果表明，在AD的進程中，腸道菌群變化和腦內免疫細胞以及神經炎癥密切相關。在進一步實驗中，團隊從正反兩個方面證實了腸道菌群是大腦免疫細胞侵潤以及小膠質細胞激活所必需的。實驗結果都表明，在AD進程中，腸道菌群改變可以驅動腦內夕卜周免疫細胞侵潤以及神經炎癥反應。那么GV-971的作用機制是什么呢？團隊進一步探究了GV-971是否通過影響腸道菌群進而影響AD進程。實驗中，GV-971治療Tg小鼠后，之前腦內免疫細胞與腸道菌群間的相關性被打破，腦內促炎性Th1細胞比例下降，小膠質細胞的活化水平也顯著降低，同時，腦內多種細胞因子水平廣泛下降。并且，GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內A&斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化，對Tg小鼠辨別學習能力也有明顯的改善作用。這些結果表明，GV-971可以通過調節(jié)腸道菌群改善AD小鼠神經炎癥和認知功能障礙。許多研究表明腸道菌群可以通過代謝產物影響宿主的免疫系統(tǒng)，團隊研究發(fā)現Tg小鼠糞菌培養(yǎng)上清可以刺激naiveCD4+T細胞更多地分化成促炎性Th1細胞，說明菌群產生的相關代謝產物可以調節(jié)免疫細胞分化。通過非靶向代謝組學分析發(fā)現WT、Tg和GV-971治療的Tg小鼠糞便中存在31種差異的代謝產物，這些代謝產物在Tg小鼠中與WT小鼠相比顯著升高或降低，同時這種改變在GV-971處理后可以明顯逆轉。通過通路富集，作者發(fā)現這些代謝物主要集中在一些氨基酸相關代謝通路，特別是苯丙氨酸(Phenylalanine)等相關通路。而GV-971處理一個月可明顯降低Tg小鼠糞便和血液樣本中苯丙氨酸和異亮氨酸的含量，并且減少苯丙氨酸或異亮氨酸所誘導的Th1細胞的分化，同步降低苯丙氨酸誘導的Th1細胞增殖。綜上，在AD進程中，伴隨郵的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導致代謝產物異常，異常的代謝產物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤，引起腦內M1型小膠質細胞的活化，導致AD相關神經炎癥的發(fā)生，最終導致認知功能障礙?？诜礼V-971能夠重塑腸道菌群，降低異常代謝產物，阻止外周炎性免疫細胞向大腦的侵潤，抑制神經炎癥，同時減少AR的沉積和Tau蛋白的磷酸化，從而改善認知障礙，達到治療AD的目的。國際著名專家美國神經學協(xié)會主席、華盛頓大學DavidM.Holtzman教授等特別撰文在CellResearch同期發(fā)表題為“Themicrobiome:AtargetforAlzheimerdisease?”的亮點評述，認為GV-97