仿制藥申報(bào)退審案例

2022年12月內(nèi)部資料不批準(zhǔn)案例分析整理ppt第一頁(yè)，共八十四頁(yè)。目錄一序言二化藥退審案例三中藥退審案例四申報(bào)注意事項(xiàng)前車之覆后車之鑒沉痛的教訓(xùn)整理ppt第二頁(yè)，共八十四頁(yè)。一、序言2022年以來(lái)，國(guó)家局那里不時(shí)傳來(lái)壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準(zhǔn)件，盡管還可以申請(qǐng)復(fù)審，但這只不過(guò)是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國(guó)家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。

申報(bào)品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內(nèi)部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機(jī)。我絕不認(rèn)為真理永遠(yuǎn)掌握在藥審中心的專家手里，但始終認(rèn)為胳膊扭不過(guò)大腿。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問(wèn)題，盡最大努力和國(guó)家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。

整理ppt第三頁(yè)，共八十四頁(yè)。一、序言俗話說(shuō)，失敗的教訓(xùn)比成功的經(jīng)驗(yàn)更珍貴、更深刻。讓我們回過(guò)頭來(lái)再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會(huì)重蹈覆轍。

說(shuō)實(shí)在的，數(shù)年的青春熱血，只換來(lái)廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。

從哪里跌倒從哪里爬起來(lái)整理ppt第四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

阿德福韋軟膠囊〔1〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：工藝缺陷阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制質(zhì)量研究問(wèn)題與上市原劑型〔片劑、膠囊〕的溶出條件不一致無(wú)法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較穩(wěn)定性研究問(wèn)題僅進(jìn)行了崩解時(shí)限考察，未考察溶出度 反思問(wèn)題太多，當(dāng)引以為戒。改劑型應(yīng)與原劑型進(jìn)行必要的藥學(xué)研究比照，工藝和穩(wěn)定性方面的問(wèn)題堪稱低級(jí)錯(cuò)誤。再者，以后改劑型品種需突出劑型特點(diǎn)和臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，立題時(shí)需引起關(guān)注。整理ppt第五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

阿法骨化醇口服液〔2〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05μg，檢測(cè)限為0.002μg〔相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%〕，無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出，現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法證明本品的穩(wěn)定性。劑型阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為口服溶液劑的合理性何在？穩(wěn)定性研究未提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 反思雜質(zhì)檢查方法研究不深，開(kāi)發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。改劑？緩立？整理ppt第六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用氨曲南〔3〕類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保存時(shí)間偏長(zhǎng)〔大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘〕，且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不適宜，不利于雜質(zhì)的檢出，方法不可行。 反思雜質(zhì)檢查方法研究時(shí)未參考文獻(xiàn)報(bào)道及國(guó)外藥典收載的方法，閉門造車終釀大禍。另外以后再開(kāi)發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時(shí)訂入標(biāo)準(zhǔn)。整理ppt第七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液〔4〕類別：老4類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠別離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯，而小水針等品種那么對(duì)這兩個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了控制。 反思說(shuō)起這個(gè)品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實(shí)上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來(lái)沒(méi)有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。整理ppt第八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

多西他賽注射液〔5〕類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：穩(wěn)定性試驗(yàn)文獻(xiàn)及相關(guān)資料顯示本品宜在2-8℃保存，而本品在25℃條件下長(zhǎng)期放置安然無(wú)恙。另外，影響因素試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。 反思毫無(wú)疑問(wèn)，真實(shí)性存在問(wèn)題。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。整理ppt第九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

法莫替丁膠囊〔6〕類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物〔約1.2g〕加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無(wú)法溶解，研究資料也無(wú)法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。反思建議改用HPLC法研究。仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)誰(shuí)人不知誰(shuí)人不曉整理ppt第十頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

法莫替丁口崩片〔7〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查法凍干技術(shù)制備，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著性差異，有違常理。反思科學(xué)是老老實(shí)實(shí)的學(xué)問(wèn)，研究不是一場(chǎng)游戲一場(chǎng)夢(mèng)正龍拍虎整理ppt第十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

葛根素注射液〔8〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反響問(wèn)題突出反思圖譜不全說(shuō)明申請(qǐng)人對(duì)相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原那么的悟性不夠，退了也就退了第二條理由有點(diǎn)多余，也太牽強(qiáng)，不良反響突出的品種為什么還在市場(chǎng)上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報(bào)一下不良反響而已？整理ppt第十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

輔酶Q10〔9〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由起始原料工藝中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò)程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反響合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過(guò)程，但需引起注意。有關(guān)物質(zhì)輔酶Q10〔2Z〕異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。反思起始原料問(wèn)題雖不是本次退審的主要理由，但再開(kāi)發(fā)原料藥時(shí)需高度關(guān)注這一問(wèn)題。一般情況下，沒(méi)有哪個(gè)供貨原料廠家樂(lè)意與藥企共享工藝研究資料，但應(yīng)盡力而為之，研究資料多多益善!有關(guān)物質(zhì)研究不夠深入已然成為老大難問(wèn)題，亟待解決。整理ppt第十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

復(fù)方甘草酸苷分散片〔10〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：立題依據(jù)本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。反思拍腦袋立項(xiàng)的時(shí)代根本結(jié)束，立項(xiàng)不能靠一時(shí)沖動(dòng)，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應(yīng)是難溶性的。可加水分散后口服，也可將含于口中吮服或吞服。整理ppt第十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片〔11〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：工藝設(shè)計(jì)為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵工程進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法〔檢測(cè)波長(zhǎng)274nm〕，方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱〔100℃，2h〕、氧化〔10mg主藥＋0.1%雙氧水5ml，水浴15min〕破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物，主峰面積也根本沒(méi)有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的別離情況。現(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗(yàn)一定要對(duì)主藥有所破壞才算成功么？?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，那么無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。對(duì)于性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗(yàn)數(shù)據(jù)，那么可以免做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。這又作何解釋呢？整理ppt第十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液〔12〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由無(wú)菌工藝采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝〔萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝〕來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證?？梢哉J(rèn)為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠到達(dá)無(wú)菌生產(chǎn)的要求。反思對(duì)于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無(wú)菌保證水平的滅菌工藝，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證。換言之，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能到達(dá)的最高無(wú)菌保證水平為原那么。當(dāng)然，如果主藥不是對(duì)熱、對(duì)水分不穩(wěn)定，那么應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。整理ppt第十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

甲硝唑氯己定洗劑〔13〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品實(shí)為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查。根據(jù)藥典對(duì)此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。反思研究不到位，該退！吾生也有涯，而知也無(wú)涯整理ppt第十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

苦參堿氯化鈉注射液〔14〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD－0047)－2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛－磷酸水溶液〔pH2.0〕－無(wú)水乙醇〔80：10：8〕，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，進(jìn)樣0.5mg/ml〔20ul〕，雜質(zhì)總量2.0%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90％，而未見(jiàn)明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異常或不合理情況，應(yīng)進(jìn)行深入分析。整理ppt第十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

賴氨肌醇維B12口服溶液〔15〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含量測(cè)定質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對(duì)主要成分肌醇的含量進(jìn)行測(cè)定。有關(guān)物質(zhì)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究.反思作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究說(shuō)不過(guò)去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。如此研究，不退審才怪呢!整理ppt第十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

尼扎替丁分散片〔16〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題依據(jù)尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)欠充分。另外，資料中的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保存時(shí)間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可行性。反思題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。圖譜中，輔料或可出峰，但應(yīng)提供不干擾證明。整理ppt第二十頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

氫溴酸高烏甲素注射液〔17〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下：穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)根本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%.本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其平安性。反思雜質(zhì)如此高，雜質(zhì)平安性研究有必要，牢記仿制藥不是仿標(biāo)準(zhǔn)。項(xiàng)目制劑原料上市品1上市品2原料標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)雜質(zhì)2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%總雜質(zhì)7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%——整理ppt第二十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

雙氯芬酸鈉緩釋膠囊〔18〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由生物等效性試驗(yàn)申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期〔打印方式〕為2022年8月25日，專家簽名日期〔打印方式〕為2022年8月25日。生物等效性試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的2×2交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。提供的20％圖譜包括受試者C0－C24、受試者E0－E24、受試者H0－H24和受試者M(jìn)0－M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗(yàn)時(shí)間為2022年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時(shí)間為24小時(shí)和考慮到受試者A和B的檢測(cè)應(yīng)比這一時(shí)間更早，可以判定本品生物等效性試驗(yàn)時(shí)間早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。如果上述圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣〔即交叉給藥后的血樣〕，本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。反思種種跡象說(shuō)明，臨床試驗(yàn)即將成為核查的重點(diǎn)。Ps：即便造假，也不能如此低劣。整理ppt第二十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

替硝唑注射液〔19〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由質(zhì)量研究本品實(shí)為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究。未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察。反思千萬(wàn)不要小覷仿制藥，否那么不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事整理ppt第二十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

硝酸咪康唑栓〔20〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由圖譜本品采用TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。反思無(wú)語(yǔ)。在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的工程負(fù)責(zé)人依然一意孤行。有一種堅(jiān)持叫執(zhí)著有一種堅(jiān)持叫固執(zhí)整理ppt第二十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用胸腺五肽〔21〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由圖譜質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過(guò)少，僅提供了峰面積〔缺少保存時(shí)間等信息〕，或僅提供了保存時(shí)間〔缺少峰面積等信息〕有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的別離情況，且圖譜顯示主峰保存時(shí)間在3min－8min范圍變動(dòng)，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的別離。反思小問(wèn)題太多，無(wú)話可說(shuō)，本可防止的錯(cuò)誤，卻一次又一次重復(fù)整理ppt第二十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

鹽酸利托君注射液〔22〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含量測(cè)定處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當(dāng)注射劑中的抗氧劑用量較大時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。后悔藥整理ppt第二十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

鹽酸索他洛爾注射液〔23〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝補(bǔ)充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無(wú)菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)配液，萬(wàn)級(jí)背景下局部100級(jí)潔凈區(qū)灌封。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，但申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如下：1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批〔3000支/批〕，檢查均符合規(guī)定。未提供可以進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的GMP證明文件。根據(jù)所提供的資料，本品采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無(wú)法到達(dá)無(wú)菌生產(chǎn)的要求。反思再細(xì)讀一遍CDE有關(guān)無(wú)菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會(huì)其內(nèi)涵。整理ppt第二十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液〔24〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)檢查法已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：〔1〕TLC法?！?〕HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。反思有比較才有鑒別，仿制藥，比照研究不可少。整理ppt第二十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用13種復(fù)合維生素〔25〕類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)檢查法吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進(jìn)行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量。反思關(guān)于吐溫80〔供注射用〕標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)人認(rèn)為，應(yīng)由國(guó)家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來(lái)制定，因?yàn)椴簧僮⑸鋭┲卸加性撦o料。僅僅因?yàn)閮?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風(fēng)行？28號(hào)令的最大漏洞莫過(guò)于沒(méi)有說(shuō)清楚：何種情況下發(fā)“補(bǔ)〞，何種情況下說(shuō)“不〞？整理ppt第二十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用阿魏酸鈉〔26〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動(dòng)相不同〔同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效別離〕，各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，同時(shí)影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動(dòng)相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。反思阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，無(wú)視光降解過(guò)程研究的直接后果——用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報(bào)資料換得廢紙一張。整理ppt第三十頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用達(dá)卡巴嗪〔27〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS－10001－〔HD－0946〕－2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸－水〔6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0〕。而B(niǎo)P收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)能看出雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamidehydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸－水－甲醇〔3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕。另一項(xiàng)為哪一項(xiàng)針對(duì)其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對(duì)未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實(shí)際上與BP條件差異很大，因?yàn)锽P收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫〔40℃〕條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時(shí)也未針對(duì)能看出雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的能看出雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。反思革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究整理ppt第三十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕類別：改劑結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反響并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。本品所用原料藥級(jí)別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。反思再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級(jí)原料，如果沒(méi)有合法來(lái)源，需對(duì)口服級(jí)原料進(jìn)行精制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而確保制劑的質(zhì)量可控性。以身試法身敗名裂整理ppt第三十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用甲磺酸加貝酯〔29〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)原料藥標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237)－2004Z只規(guī)定對(duì)能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。注射劑標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-323)－2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯〞，主峰后相對(duì)保存時(shí)間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)1％－2％，且這兩個(gè)雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對(duì)能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。反思CDE確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。相比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。沒(méi)有方法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧整理ppt第三十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用鹽酸左布比卡因〔30〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)未對(duì)能看出雜質(zhì)2，6－二甲基苯胺〔主要降解產(chǎn)物〕進(jìn)行研究穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察反思該品種〔獨(dú)家申報(bào)〕根本宣告死亡，即便重整河山二次會(huì)戰(zhàn)，結(jié)局沒(méi)有兩樣。即使當(dāng)初對(duì)能看出雜質(zhì)進(jìn)行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會(huì)改變最終的結(jié)果，因?yàn)檫€有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無(wú)菌驗(yàn)證在等待。揪你的小辮子整理ppt第三十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用XXX〔31〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由〔1〕目前該品種水針能滿足市場(chǎng)需求〔2〕水針改粉針,要重新溶解增加二次污染〔3〕其中用到吐溫國(guó)內(nèi)沒(méi)有注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn),存在平安隱患反思CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場(chǎng)只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染注射用吐溫應(yīng)建立國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)再開(kāi)發(fā)粉針劑，應(yīng)進(jìn)行充分的論證立題的科學(xué)合理性藥不在新，有效才行整理ppt第三十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

XXX氯化鈉注射液〔32〕類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由無(wú)菌保證大容量注射劑，采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝，尚無(wú)資料證明其無(wú)菌保證水平可到達(dá)10E-6，存在較大平安隱患反思退審理由很牽強(qiáng)，因?yàn)檫@是輸液的共性。欲退審，患無(wú)辭？不過(guò)確實(shí)有很多注射劑并不適合開(kāi)發(fā)成大容量注射劑。請(qǐng)君入甕，請(qǐng)君輸液整理ppt第三十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用XXX〔33〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝專利凍干工藝可能對(duì)他人專利構(gòu)成侵權(quán)。反思所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利無(wú)視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊(cè)管理方法的精神——出現(xiàn)糾紛，國(guó)家局是看客，當(dāng)事人自行解決一方面要多申請(qǐng)垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問(wèn)題，否那么不再開(kāi)發(fā)水針改凍干的品種保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，人人有責(zé)整理ppt第三十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

XXXX注射液〔34〕類別：補(bǔ)充申請(qǐng)〔增規(guī)〕結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由規(guī)格根據(jù)已上市說(shuō)明書(shū)的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設(shè)計(jì)不符合SFDA?關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定?的要求無(wú)菌采用的滅菌條件，尚無(wú)資料證明其無(wú)菌保證水平到達(dá)10E-6，不符合要求。反思如此增規(guī)豈能不退？唯恐天下用藥不亂整理ppt第三十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某原料藥〔35〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝中間控制太少關(guān)鍵溶劑使用量不明確反思不嚴(yán)格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果話說(shuō)回來(lái)，直接退審是否有些量刑過(guò)重，難道不能補(bǔ)充？君不見(jiàn)很多中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。同樣的問(wèn)題，有的人非書(shū)面補(bǔ)充有的人書(shū)面補(bǔ)充有的人直接退審整理ppt第三十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某品種〔36〕類別：非仿制藥〔臨床做罷報(bào)生產(chǎn)〕結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題立題依據(jù)不充分反思可以說(shuō)，臨床造假；可以說(shuō)，研究不夠；但唯獨(dú)立題不充分這一理由不能接受。立題不充分，當(dāng)初緣何批準(zhǔn)臨床？事已至此，已不在乎這個(gè)品種，但一想到投入了近百萬(wàn)的臨床費(fèi)用，心就在滴血如果以莫須有罪名退審，絕不申請(qǐng)復(fù)審整理ppt第四十頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某原料藥〔37〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由結(jié)構(gòu)確證分子量測(cè)定原是委托檢驗(yàn)的，結(jié)果超出限度范圍藥審中心發(fā)補(bǔ)通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。發(fā)補(bǔ)時(shí)采用自家儀器檢測(cè)，結(jié)果符合要求，按審評(píng)中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗(yàn)仍符合要求。兩種分析方法結(jié)果應(yīng)該一致，而資料中表達(dá)的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)缺乏。反思上報(bào)時(shí)太疏忽大意，不怨他人怨自己不要輕信委托單位的結(jié)果不知CDE發(fā)補(bǔ)的目的何在吃一塹長(zhǎng)一智整理ppt第四十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某藥〔38〕類別：補(bǔ)充申請(qǐng)〔輔料變更〕結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究及穩(wěn)定性比照研究資料，缺乏以支持本品輔料的變更經(jīng)對(duì)本申請(qǐng)資料進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)藥學(xué)方面資料存在真實(shí)性問(wèn)題采用的滅菌條件為“105度30分鐘〞，尚無(wú)資料證明其無(wú)菌保證水平可到達(dá)10E-6，不符合要求。反思打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功做真藥，真做藥整理ppt第四十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某滴眼液〔39〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝處方化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味本品中沒(méi)有加薄荷，沒(méi)有特殊氣味。反思仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由否那么可能面臨臨床驗(yàn)證或遇退審當(dāng)初為什么沒(méi)加薄荷，拍腦袋決定的？拍胸脯拍腦袋拍屁股整理ppt第四十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

尼可莫爾〔40〕類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題臨床上或有更好的品種反思吳副局長(zhǎng)說(shuō)：新藥要有新療效我想他要說(shuō)是新藥須比老藥好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好藥整理ppt第四十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

注射用某藥〔41〕類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由〔1〕國(guó)外批準(zhǔn)的是注射液，沒(méi)有凍干上市〔2〕資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒(méi)有明顯比注射液優(yōu)〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠〔4〕貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液反思退審的理由很好很好笑水針?lè)€(wěn)定，不建議開(kāi)發(fā)凍干粉注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊(cè)史上奇跡整理ppt第四十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某降糖藥〔42〕類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由藥理未進(jìn)行2型糖尿病動(dòng)物〔轉(zhuǎn)基因動(dòng)物〕模型研究反思需引起注意，以前研究時(shí)未引起重視整理ppt第四十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某結(jié)腸定位片〔43〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)〔生物等效〕方案設(shè)計(jì)不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測(cè)。反思臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理，無(wú)從判斷藥物的療效不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得好似羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒(méi)有獲得上市許可整理ppt第四十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

XXX沙星注射液〔44〕類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理臨床試驗(yàn)不標(biāo)準(zhǔn)反思臨床或成藥監(jiān)部門核查的重點(diǎn)臨床是真藥假藥的試金石之一，如果臨床存在真實(shí)性問(wèn)題，當(dāng)局再縱容或大意，一些新藥便穿著皇帝的新裝沉著上市。整理ppt第四十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

復(fù)方布洛芬軟膠囊〔45〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由規(guī)格國(guó)內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對(duì)乙酰氨基酚0.325g，本品申報(bào)規(guī)格〔1〕布洛芬0.2g與對(duì)乙酰氨基酚0.1625g，〔2〕布洛芬0.4g與對(duì)乙酰氨基酚0.325g。臨床生物等效性試驗(yàn)參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊〔200mg/?！骋约皢畏綄?duì)乙酰氨基酚片〔500mg/片〕，而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法說(shuō)明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。反思增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點(diǎn)的同時(shí)也增加了審批風(fēng)險(xiǎn)即使是外行人選擇參比制劑時(shí)也會(huì)選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的整理ppt第四十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

更昔洛韋分散片〔46〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，取血點(diǎn)設(shè)計(jì)為服藥前〔0小時(shí)〕及服藥后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小時(shí)，從試驗(yàn)結(jié)果看，試驗(yàn)藥和參比制劑的半衰期分別為5.83±2.19和7.97±4.91，其取血時(shí)間缺乏3個(gè)半衰期，從第15個(gè)小時(shí)的血藥濃度看，80％的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為根底的等效性評(píng)價(jià)可靠性較差。反思又是臨床方案惹得禍。為什么在同一條河里淹死兩次？整理ppt第五十頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

消旋卡多曲分散片〔47〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床本品取血點(diǎn)設(shè)計(jì)服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法測(cè)定消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。線性范圍為50ng/ml-4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。原研廠說(shuō)明書(shū)顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時(shí)左右，本試驗(yàn)結(jié)果半衰期1.6～2小時(shí)，而生物樣本取樣僅為6小時(shí)，且最后一點(diǎn)的血藥濃度除個(gè)別點(diǎn)外，均大于Cmax的1/10，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。本品分析方法的定量下限為0.05μg/ml，而本品試驗(yàn)藥物和參比制劑的Cmax分別為0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一個(gè)取樣點(diǎn)已無(wú)法測(cè)到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測(cè)要求。反思生物等效雖是小臨床，馬虎設(shè)計(jì)也讓人很受傷整理ppt第五十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

枸櫞酸鉀緩釋片〔48〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對(duì)受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)等嚴(yán)格控制，而本研究中對(duì)受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。無(wú)法對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)反思也許在試驗(yàn)初期忽略了一些東西，但不能無(wú)視PK參數(shù)變異很大的試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果幾乎沒(méi)有深入分析就上報(bào)國(guó)家，后果可想而知整理ppt第五十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

鹽酸伐昔洛韋泡騰片〔49〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷，未按泡騰片劑型特點(diǎn)服藥，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)。反思深刻反省中….整理ppt第五十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

復(fù)方別嘌醇分散片〔50〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性研究測(cè)定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷：本復(fù)方中所含別嘌醇，文獻(xiàn)報(bào)道其原型藥的半衰期約1.8小時(shí)，同品種試驗(yàn)所得半衰期約為1小時(shí)，本試驗(yàn)設(shè)計(jì)中僅測(cè)定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗(yàn)的要求。反思光反思又有何用？花了鈔票，費(fèi)了時(shí)間，耗了精力，得到了什么？屢屢犯錯(cuò)，反省過(guò)后繼續(xù)重蹈覆轍。整理ppt第五十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

阿奇霉素膠囊〔51〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性試驗(yàn)采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測(cè)要求，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不可靠。反思為什么會(huì)選擇微生物檢定法呢？難道僅僅注意到標(biāo)準(zhǔn)中是用該法測(cè)含量的而對(duì)大量用HPLC或HPLC-MS測(cè)阿奇霉素血藥濃度的文獻(xiàn)視而不見(jiàn)么？不解之謎。整理ppt第五十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

曲克蘆丁滴丸〔52〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性試驗(yàn)中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求冷凍條件考察7天，與樣品檢測(cè)時(shí)間不相關(guān)缺方法回收率結(jié)果生物樣本檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證不充分，分析方法的可行性無(wú)法判斷。反思研究中允許犯錯(cuò)誤，但決不允許犯低級(jí)拙劣的錯(cuò)誤是可忍孰不可忍整理ppt第五十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

奧美拉唑腸溶片〔53〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床〔生物等效性試驗(yàn)〕方法學(xué)驗(yàn)證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過(guò)15％，說(shuō)明該方法的準(zhǔn)確性較差結(jié)果顯示：試驗(yàn)藥和參比制劑的Cmax(ng/ml)分別為1026.044±1707.210和953.364±1354.787，其SD遠(yuǎn)大于均值，該分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)的要求。反思方法未通過(guò)驗(yàn)證，代價(jià)有點(diǎn)沉重整理ppt第五十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某口服固體制劑〔54〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性試驗(yàn)中，該化合物的半衰期40小時(shí)，試驗(yàn)采用雙交叉設(shè)計(jì)，試驗(yàn)的清洗期僅為一周，而用藥前取血點(diǎn)的血樣未測(cè)定，因此無(wú)法判斷清洗期是否足夠，第二周期的血藥濃度是否受到影響反思由此看來(lái)，臨床方案設(shè)計(jì)還真是個(gè)大問(wèn)題今后臨床試驗(yàn)開(kāi)展之前，方案當(dāng)進(jìn)行論證整理ppt第五十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

XXX干混懸劑〔55〕類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由沒(méi)進(jìn)行溶出度研究。反思藥典附錄沒(méi)規(guī)定要做溶出度研究呀，有沒(méi)有搞錯(cuò)以干混懸劑+溶出度搜索，確實(shí)也有不少文獻(xiàn)報(bào)道，但因此便退審，法規(guī)依據(jù)何在？28號(hào)令、藥典規(guī)定、指導(dǎo)原那么、電子期刊還是個(gè)人喜好？聽(tīng)人說(shuō)，藥審中心現(xiàn)在的原那么是能退就退，不給補(bǔ)充的時(shí)機(jī)，既然如此，那索性再修訂一下28號(hào)令，刪掉有關(guān)補(bǔ)充資料的內(nèi)容算了。整理ppt第五十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。二、化藥退審案例

某藥〔56〕類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關(guān)的制控程序和公認(rèn)的檢驗(yàn)，因原料廠無(wú)法提供，就退審了。反思國(guó)家局退審也是為了保障人民用藥的平安，最大限度地降低使用牛源性醫(yī)藥制品傳播瘋牛病的風(fēng)險(xiǎn)都是瘋牛病惹的禍整理ppt第六十頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

XX軟膠囊〔1〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含生藥粉，改劑型后服用重量或體積比改劑型前增大等。反思生粉入藥，改劑的不要新法實(shí)施后，中藥改劑型的難度不亞于開(kāi)發(fā)新藥假設(shè)改劑，先說(shuō)服自己如果連自己都說(shuō)服不了就不要嘗試說(shuō)服別人了整理ppt第六十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

XX分散片〔2〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含生藥，不宜制成分散片。反思懷抱夢(mèng)想的人總是一次又一次的重復(fù)著歷史的錯(cuò)誤異想天開(kāi)整理ppt第六十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

XX含片〔3〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由口服片改口含片改變給藥途徑，需進(jìn)行臨床反思口含片藥物是通過(guò)舌下和口腔頰面粘膜吸收的藥理臨床研究不能免欲走捷徑，結(jié)果走了彎路整理ppt第六十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

產(chǎn)復(fù)欣片〔4〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題孕婦適宜服用顆粒劑不適宜服用大量片劑〔6片〕。反思開(kāi)發(fā)特殊人群用藥時(shí)，需關(guān)注患者的順應(yīng)性換位思考，一次服用6片會(huì)接受嗎？患者的健康是我們優(yōu)先要考慮的事整理ppt第六十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

某藥〔5〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由所含毒性成分按2005年版藥典檢驗(yàn)超標(biāo)。反思盡管是上市多年的老藥，但百姓的用藥平安更重要含毒性藥材的藥品，不建議仿制，除非有充分的理由是藥三分毒整理ppt第六十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

某藥〔6〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由處方含罌粟殼反思情有可原2005年，國(guó)家局下發(fā)〔國(guó)食藥監(jiān)安〔2005〕529號(hào)〕，明確規(guī)定不再受理含罌粟殼復(fù)方制劑的研制立項(xiàng)申請(qǐng)。因此，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局〔藥品監(jiān)督管理局〕在受理新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)含罌粟殼藥品的審查，對(duì)含有罌粟殼，但未提供相應(yīng)研制立項(xiàng)批復(fù)文件的注冊(cè)申請(qǐng)，一律不得受理。對(duì)于局部已受理的未提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件的含罌粟殼中藥注冊(cè)申請(qǐng)，因不符合?藥品注冊(cè)管理方法?規(guī)定，國(guó)家局予以退審整理ppt第六十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

某藥〔7〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由沒(méi)有明確的處方量反思在沒(méi)有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中處方制法不明確的品種不在少數(shù)，國(guó)局如果不強(qiáng)制其公開(kāi)，那么十年百年甚至一萬(wàn)年不能仿制或改劑，這種變相保護(hù)猛于虎強(qiáng)制公開(kāi)整理ppt第六十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

愈傷靈膠囊〔8〕類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由落新婦提取物提取物工藝不明確反思仿制處方中含有提取物的藥物時(shí)，如果提取物工藝不明確，也是一個(gè)大問(wèn)題。撼山易，仿制難全面關(guān)注仿制過(guò)程每一環(huán)整理ppt第六十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

骨刺消痛片〔9〕類別：補(bǔ)充申請(qǐng)〔增規(guī)〕結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由因?yàn)橥贩N保護(hù)〔中藥保護(hù)〕被退審。反思立項(xiàng)初期沒(méi)上中保辦網(wǎng)站看看？03年報(bào)的中保，05年才提出的增規(guī)申請(qǐng)，晚乎哉，晚也。不要等到退審件到手后再悔當(dāng)初整理ppt第六十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

仙靈骨葆丸〔10〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由原劑型品種屬于列入國(guó)家秘密技術(shù)工程的中成藥品種，本注冊(cè)申請(qǐng)人非原劑型品種秘密技術(shù)持有單位，根據(jù)國(guó)家有關(guān)規(guī)定，不予批準(zhǔn)改劑型。反思不知者不怪對(duì)于列入國(guó)家秘密技術(shù)工程的中成藥品種，國(guó)家是否應(yīng)當(dāng)公示，以免下次再撞到了槍口上。仙靈骨葆膠囊估計(jì)又是一個(gè)百年不能仿制的品種整理ppt第七十頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

泡騰顆粒〔11〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由注冊(cè)分類泡騰顆粒不是獨(dú)立的劑型，不屬于改劑型反思僅僅是理解有誤、分類出錯(cuò)，便退審，說(shuō)什么好呢在這方面如再有疑問(wèn)，請(qǐng)咨詢省局國(guó)家局，可得到的答案往往是模糊其辭官方觀點(diǎn)應(yīng)具有前瞻性整理ppt第七十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

脈絡(luò)寧軟膠囊〔12〕類別：中8類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源——國(guó)家新藥注冊(cè)數(shù)據(jù)檢索光盤有問(wèn)題.(暫未發(fā))。處方無(wú)制成總量反思網(wǎng)上流傳的該數(shù)據(jù)光盤確實(shí)以國(guó)家局、藥審中心的名義發(fā)布的，至于有沒(méi)有公開(kāi)發(fā)行，不得而知脈絡(luò)寧顆粒能順利獲批，難道不存在處方量問(wèn)題，該不是得到了金陵藥業(yè)的許可吧再次建議國(guó)家局強(qiáng)制公開(kāi)局部品種的處方量和制法中的工藝參數(shù)，不要相信那些所謂的技術(shù)秘密之所以不愿公開(kāi)，首先是擔(dān)憂仿制，其次是逃避監(jiān)管整理ppt第七十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。三、中藥退審案例

中藥注射劑〔13〕類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由不符合注射劑技術(shù)要求反思06年以來(lái)，國(guó)家局幾乎沒(méi)有批準(zhǔn)一個(gè)中藥注射劑〔天士力的益氣復(fù)脈凍干粉除外〕。應(yīng)按照現(xiàn)行中藥注射劑技術(shù)要求開(kāi)發(fā)中藥注射劑如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，不建議開(kāi)發(fā)開(kāi)發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰(shuí)敢說(shuō)沒(méi)有巨大的利益驅(qū)動(dòng)呢慎重開(kāi)發(fā)中藥注射劑豈能不顧患者的利益整理ppt第七十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。四、申報(bào)本卷須知——改劑有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn)1、大小針互改主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開(kāi)發(fā)粉針劑主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開(kāi)發(fā)成大容量注射劑主藥在水中不穩(wěn)定，欲開(kāi)發(fā)成小水針和輸液降低無(wú)菌保證水平開(kāi)發(fā)注射劑2、沒(méi)有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)、患者順應(yīng)性差3、沒(méi)有明確的處方量、制法不明確4、含毒性藥材〔28味毒性藥材〕5、生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型6、依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源不合法7、中藥保護(hù)品種、中西復(fù)方制劑、國(guó)家保密配方等8、國(guó)家規(guī)定不準(zhǔn)改劑型的9、其他情形整理ppt第七十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。四、申報(bào)本卷須知——增規(guī)有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn)1、低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度2、主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量3、規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或?yàn)榉浅Ｒ?guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格4、申報(bào)規(guī)格依據(jù)體重可派生出無(wú)數(shù)規(guī)格5、現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求6、申報(bào)規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍7、與已上市規(guī)格含量接近而無(wú)實(shí)際